打啵“不可逆”，專家呼吁將中樞神經(jīng)再生與臨床轉(zhuǎn)化研究列為國家發(fā)展戰(zhàn)略目標(biāo)

諸多低等脊椎動(dòng)物，例如壁虎、蠑螈、斑馬魚等，當(dāng)其中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭受損傷后，仍具有再生之能。但是，為何作為所謂“高級(jí)”哺乳動(dòng)物的我們，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在成年之后卻喪失了此種能力。

“中樞神經(jīng)是否能夠再生？其功能又能否實(shí)現(xiàn)重建？”

會(huì)議現(xiàn)場(chǎng) 圖源：北京航天航空大學(xué)官網(wǎng)

北京香山科學(xué)會(huì)議第777次學(xué)術(shù)討論會(huì)上，數(shù)十位院士、專家圍繞這一前沿議題展開深度討論，最終建議將中樞神經(jīng)再生與臨床轉(zhuǎn)化研究列為國家發(fā)展戰(zhàn)略目標(biāo)。

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低等動(dòng)物的超高級(jí)再生能力

2018 年，《Nautre》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究為低等動(dòng)物的神經(jīng)再生研究拉開了序幕。研究指出，斑馬魚脊髓損傷后，會(huì)激活一系列基因以促進(jìn)再生。

5 年后，仍是《Nature》雜志，其刊發(fā)的另一項(xiàng)研究進(jìn)一步揭示了斑馬魚脊髓損傷后的具體機(jī)制：室管膜細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)發(fā)生因子 Hb-egfa，且通過表觀遺傳學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與 hb-egfa 相關(guān)的組織再生增強(qiáng)子元素（TREE），該元素在脊髓損傷中指導(dǎo)基因表達(dá)，為低等動(dòng)物的再生能力提供了更深入的證據(jù)。

對(duì)于低等脊椎動(dòng)物的這種再生能力的研究愈發(fā)深入，與之完全相反，哺乳動(dòng)物的同類基因卻在進(jìn)化中丟失了啟動(dòng)密碼。

例如，GAP-43 基因——其編碼的 GAP-43 蛋白是一種與神經(jīng)元生長錐相關(guān)的磷蛋白，對(duì)神經(jīng)纖維的生長、軸突再生以及突觸可塑性等都具有關(guān)鍵作用。

GAP-43 基因在低等動(dòng)物中持續(xù)表達(dá)，為神經(jīng)纖維的修復(fù)和再生提供必要支持。反而在人類中，其雖然未曾被表觀遺傳機(jī)制沉默，但也僅僅是在發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)，成年后表達(dá)水平則較低。

當(dāng)然，并非僅僅只由于這一種基因的差異才導(dǎo)致人類缺失了中樞神經(jīng)的再生功能。低等動(dòng)物的細(xì)胞去分化能力、轉(zhuǎn)錄因子以及體內(nèi)諸多信號(hào)通路等，都在神經(jīng)再生中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

我們觀察到，當(dāng)蠑螈的肢體或斑馬魚的神經(jīng)受損時(shí)，體內(nèi)的普通細(xì)胞會(huì)發(fā)生一種特殊變化：這些已經(jīng)分化成熟的體細(xì)胞，能夠 “逆向生長”，恢復(fù)到更原始的前體細(xì)胞狀態(tài) —— 這類似于胚胎發(fā)育階段的干細(xì)胞，具備快速分裂增殖并轉(zhuǎn)化為特定功能細(xì)胞的能力，從而實(shí)現(xiàn)損傷組織的修復(fù)。

在基因調(diào)控層面，特定分子扮演著關(guān)鍵角色。以斑馬魚為例，當(dāng)脊髓遭受橫斷損傷后，ERG 細(xì)胞內(nèi)的 SoxIIb 基因表達(dá)會(huì)顯著增強(qiáng)，這一變化如同啟動(dòng)多米諾骨牌，進(jìn)而激活 asclla、Nestin 等下游基因，共同推動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞的再生進(jìn)程。

蠑螈體內(nèi)的 Sox2 基因則更為關(guān)鍵，它是神經(jīng)干細(xì)胞維持活性的必需因子。基于此，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，若在哺乳動(dòng)物（如小鼠）受損脊髓的星形膠質(zhì)細(xì)胞中引入 Sox2 基因，這些原本只會(huì)形成瘢痕的細(xì)胞會(huì)發(fā)生 “身份轉(zhuǎn)變”，重編程為具有神經(jīng)發(fā)育潛力的 DCX + 神經(jīng)母細(xì)胞，并通過 p53-p21 信號(hào)通路進(jìn)一步分化為成熟神經(jīng)元，最終與負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞建立功能連接。

細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路則像精密的 “物流系統(tǒng)”，調(diào)控著神經(jīng)再生的各個(gè)環(huán)節(jié)。例如，Jak-Stat3、PI3K-AKT 等通路在低等動(dòng)物體內(nèi)扮演 “促進(jìn)者” 角色，它們通過傳遞生長信號(hào)，激活神經(jīng)細(xì)胞的再生程序。當(dāng)哺乳動(dòng)物脊髓損傷發(fā)生時(shí)，受損神經(jīng)元會(huì)通過 Jak2 激酶激活 Stat3 蛋白，進(jìn)而上調(diào) GAP43 基因表達(dá) —— 該基因的產(chǎn)物如同 “神經(jīng)生長的腳手架”，幫助軸突末端形成生長錐，推動(dòng)神經(jīng)纖維的延伸。斑馬魚受傷后，F(xiàn)gf3/MAPK 通路則會(huì)被迅速激活，精準(zhǔn)調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的生成與成熟，確保再生過程高效有序。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在再生中的作用，更是低等動(dòng)物與哺乳動(dòng)物的重要區(qū)別。當(dāng)?shù)偷葎?dòng)物中樞神經(jīng)受損時(shí)，其膠質(zhì)細(xì)胞不會(huì)形成阻礙再生的致密瘢痕，反而會(huì)化身 “支持者”：它們持續(xù)分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，如 BDNF、NGF 等，為再生營造 “友好微環(huán)境”，吸引干細(xì)胞聚集到損傷部位，并誘導(dǎo)其分化為新的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。且低等動(dòng)物的神經(jīng)元在受損后，仍保留著內(nèi)在的生長潛力，一旦遇到適宜的微環(huán)境刺激，便能重新啟動(dòng)再生程序。

從進(jìn)化視角審視，這種再生能力的差異源于生存策略的權(quán)衡。低等動(dòng)物所處的環(huán)境充滿物理損傷風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)大的再生能力如同 “生物保險(xiǎn)”，能使其在肢體缺失或神經(jīng)損傷后快速修復(fù)，保障生存與繁衍。

而哺乳動(dòng)物在進(jìn)化中走向另一條道路：隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜化，大腦需要處理海量的感覺、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知信息，神經(jīng)連接的穩(wěn)定性成為首要需求 —— 就像精密的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，頻繁的 “硬件重構(gòu)” 可能破壞數(shù)據(jù)處理的準(zhǔn)確性。因此，進(jìn)化選擇了犧牲再生能力，以換取神經(jīng)系統(tǒng)的高度有序性，確保復(fù)雜行為和認(rèn)知功能的穩(wěn)定運(yùn)行。

總之，不論是哪種機(jī)制起了作用，這些對(duì)低等動(dòng)物再生機(jī)制的深入研究確實(shí)為人類再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了諸多啟示，且某些研究已證實(shí)，再生中樞神經(jīng)不是 “天方夜譚” 。

2024 年斯坦福大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)敲除 GLUT4 基因可使老年小鼠的神經(jīng)干細(xì)胞活性提升 200%，這一 “基因開關(guān)” 的發(fā)現(xiàn)，為喚醒沉睡的干細(xì)胞提供了新鑰匙，但具體提升的幅度等細(xì)節(jié)有待進(jìn)一步核實(shí)，不過這確實(shí)為神經(jīng)再生研究帶來了新希望。

也正是因?yàn)榭杉埃袊茖W(xué)家們才呼吁將中樞神經(jīng)再生與臨床轉(zhuǎn)化研究列為國家發(fā)展戰(zhàn)略目標(biāo)。

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打破 “不可逆轉(zhuǎn)”

當(dāng)前，腦卒中、脊髓損傷、阿爾茨海默病、青光眼等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，一旦病發(fā)，往往難以甚至不可逆轉(zhuǎn)，負(fù)擔(dān)沉重，據(jù)《柳葉刀》2024年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有 34 億神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，單中國就超過 3 億人。

長久以來，學(xué)界均認(rèn)為 “成年神經(jīng)元不可再生” ，因?yàn)閭鹘y(tǒng)治療手段多局限于癥狀管理，難以實(shí)現(xiàn)神經(jīng)功能的根本性修復(fù)。

但是，在北京香山科學(xué)會(huì)議上，中國科學(xué)院院士、暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院院長蘇國輝指出，過去三十年，以中國科學(xué)家打頭的研究者們已經(jīng)打破傳統(tǒng)觀念，證明了我們已找到多條 “逆轉(zhuǎn)” 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可行路徑。

尤以細(xì)胞和基因療法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病中的 “逆轉(zhuǎn)” 潛力為甚，其正通過多個(gè)突破性研究逐步轉(zhuǎn)化為臨床現(xiàn)實(shí)。

細(xì)胞療法

2014 - 2018 年的一項(xiàng)臨床研究評(píng)估了間充質(zhì)干細(xì)胞治療14種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的37例患者，包括腦梗塞、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷等。結(jié)果顯示，移植后患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植具有較好的安全性，且部分患者癥狀有所改善。

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院團(tuán)隊(duì)采用中科院戴建武團(tuán)隊(duì)研發(fā)的膠原支架，復(fù)合自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）治療脊髓損傷。

全球第三例臨床研究顯示，術(shù)后患者運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分（ASIA）平均提升 2.3 級(jí)，影像學(xué)證實(shí)損傷區(qū)域形成神經(jīng)纖維橋接。該療法通過支架引導(dǎo)軸突再生、MSCs 分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子（如 BDNF、GDNF），同時(shí)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，減少瘢痕形成。

哈佛大學(xué)團(tuán)隊(duì)在 2025 年啟動(dòng)的 1 期臨床試驗(yàn)中，利用患者自體 iPSC 分化為中腦多巴胺能細(xì)胞（mDAC），移植至帕金森病患者紋狀體。臨床前研究顯示，移植細(xì)胞在小鼠體內(nèi)存活 9 個(gè)月，多巴胺能纖維密度與行為改善正相關(guān)。

盡管存在個(gè)體差異（1 例患者細(xì)胞無效），但該研究仍為自體細(xì)胞療法提供了參考。

基因療法

對(duì)于脊髓性肌萎縮癥（SMA），基因替代療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）通過腺相關(guān)病毒（AAV）載體將正常SMN1基因遞送至患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，使神經(jīng)元產(chǎn)生足夠SMN蛋白，顯著改善患者運(yùn)動(dòng)功能，部分患者運(yùn)動(dòng)發(fā)育接近正常。

而在杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）治療中，反義寡核苷酸（ASO）技術(shù)可跳過導(dǎo)致蛋白質(zhì)截短的突變外顯子，使肌細(xì)胞產(chǎn)生功能性dystrophin蛋白，改善肌肉功能。

在帕金森病（PD）治療中，向大腦移植表達(dá)膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）的細(xì)胞，可促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元存活和再生，改善運(yùn)動(dòng)癥狀。

寫在文末

“鳳凰涅槃，浴火重生。”

盡管免疫排斥、細(xì)胞整合效率等挑戰(zhàn)仍需攻克，但隨著多學(xué)科交叉深化，這些技術(shù)有望在未來十年內(nèi)為全球數(shù)千萬中樞神經(jīng)損傷患者帶來從 “不可逆” 到 “可修復(fù)” 的醫(yī)學(xué)革命，讓神經(jīng)再生從低等動(dòng)物的 “本能” 轉(zhuǎn)化為人類主動(dòng)干預(yù)的 “科學(xué)現(xiàn)實(shí)”。

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