科學家發(fā)現(xiàn)首個直接導致精神疾病的基因

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，2021年全球近七分之一的人患有精神疾病，其中焦慮癥和抑郁癥最為常見。這些病癥通常由多種因素共同影響，而遺傳在決定個人患病風險中起著重要作用。

擁有精神疾病的直系親屬仍是目前已知的最強預測因素之一。研究普遍認為精神疾病通常由許多不同基因的聯(lián)合效應導致。

但最新的一項研究結果發(fā)現(xiàn)，單個基因GRIN2A可以直接導致精神疾病。具有該基因某些變體的人通常比預期更早出現(xiàn)精神癥狀。

GRIN2A 是首個已知的、能夠單獨導致精神疾病的基因。這將其與此前假設的此類疾病的多基因病因區(qū)分開來。

研究將GRIN2A基因變異與早發(fā)性精神癥狀聯(lián)系起來

在這項研究中，研究人員對121名攜帶GRIN2A基因變異的個體數(shù)據(jù)進行了統(tǒng)計分析。該基因的某些變異不僅與精神分裂癥相關，也與其他精神疾病相關。值得注意的是，在GRIN2A變異的情況下，這些疾病在兒童期或青春期就已出現(xiàn)——這與通常在成年期發(fā)病的典型情況不同。

研究團隊還強調(diào)了一個意外發(fā)現(xiàn)：盡管GRIN2A變異通常與癲癇或智力殘疾相關，但一些參與者僅表現(xiàn)出精神癥狀。

GRIN2A如何影響大腦信號傳導及一種可能的治療方法

GRIN2A基因通過影響神經(jīng)細胞的電信號傳導來幫助調(diào)節(jié)其活躍程度。本研究中，特定的基因變異降低了NMDA受體的功能，該受體是腦細胞間通訊的關鍵組成部分。研究團隊與海德堡醫(yī)學院教授、海德堡大學醫(yī)院兒科神經(jīng)學家合作，證明這種活性降低可能具有重要的醫(yī)學意義。在一項早期治療嘗試中，患者在接受L-絲氨酸（一種可激活NMDA受體的膳食補充劑）后，精神癥狀出現(xiàn)了顯著改善。

相關補充

GRIN2A基因編碼NMDA受體亞基GluN2A，該受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中關鍵的興奮性谷氨酸受體之一，對突觸可塑性、學習記憶及神經(jīng)發(fā)育至關重要。近年研究不斷揭示其功能異常與多種神經(jīng)精神障礙的關聯(lián)：

1. 精神疾病譜系關聯(lián)：多項研究擴展了GRIN2A變異的表型譜。除了已知的癲癇性腦病（如Landau-Kleffner綜合征）和智力殘疾，全外顯子組測序研究在早發(fā)性精神分裂癥、雙相情感障礙、重度抑郁癥及自閉癥譜系障礙患者中均發(fā)現(xiàn)了罕見的GRIN2A致病性或可能致病性變異。

2. 功能獲得與功能缺失：GRIN2A變異可導致NMDA受體功能增強（GOF）或減弱（LOF），兩者均可致病。本報道中提到的與精神癥狀相關的主要是LOF變異。功能失衡假說認為，NMDA受體信號傳導的過度抑制（LOF）或過度激活（GOF）都可能破壞神經(jīng)回路穩(wěn)定性，最終導致精神癥狀。

3. 治療探索：

• L-絲氨酸：作為NMDA受體甘氨酸位點的內(nèi)源性激動劑，補充L-絲氨酸旨在增強因LOF變異而減弱的受體功能。一些小型開放標簽研究和病例報告顯示，其對部分攜帶GRIN2A-LOF變異的患者的行為和認知癥狀有改善作用，但仍需大規(guī)模隨機對照試驗驗證。

• 其他潛在靶點：針對GOF變異，則有研究探索NMDA受體拮抗劑（如美金剛）的療效。此外，正性變構調(diào)節(jié)劑（PAMs）作為更精細調(diào)控受體功能的手段，是當前藥物研發(fā)的熱點方向。

機制與模型研究：利用攜帶患者來源GRIN2A變異的小鼠模型或誘導多能干細胞（iPSC）分化的神經(jīng)元進行研究，有助于深入理解變異如何影響神經(jīng)元發(fā)育、突觸傳遞和網(wǎng)絡活動，從而將基因型與特定的神經(jīng)生理和行為表型聯(lián)系起來。

綜上所述，GRIN2A的發(fā)現(xiàn)標志著精神疾病遺傳學研究從多基因風險模式向高外顯率單基因致病模式的重要拓展，為理解特定精神障礙的生物學基礎、實現(xiàn)早期識別及開發(fā)靶向治療提供了新的突破口。

參考文獻

Johannes R. Lemke, et al.GRIN2A null variants confer a high risk for early-onset schizophrenia and other mental disorders and potentially enable precision therapy. Molecular Psychiatry, 2025; DOI: 10.1038/s41380-025-03279-4

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