上海
編者按：艱難梭菌感染是一種嚴重的腸道感染疾病，這種細菌釋放的毒素會導致腹瀉、結腸炎，甚至危及生命。近年來，膽酸在應對艱難梭菌感染方面的治療潛力逐漸凸顯，多項研究正在推動基于膽酸的治療策略開發。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進包括抗感染性疾病在內的各類創新療法開發，加速造福病患。
艱難梭菌是一種能形成孢子的細菌。在健康的腸道中，它會被微生物群落和代謝網絡所抑制，難以對健康造成顯著影響。然而，當過度的抗生素治療清除了腸道內的“好”細菌，破壞了這道天然屏障，艱難梭菌的孢子便會趁機萌發、大量增殖。不斷生長的細菌還會釋放造成嚴重組織破壞的毒素A（TcdA）和毒素B（TcdB）。
其中，TcdB是導致嚴重腹瀉、結腸炎等臨床癥狀的主要元兇。它能通過末端的CROP結構域識別并結合腸道上皮細胞表面的受體。隨后，大量具有破壞性的毒素被內吞進入細胞，引發細胞骨架崩潰、細胞變圓死亡。最終腸道屏障功能嚴重受損，并導致各類腸道癥狀發生。
圖片來源：123RF
好在，我們體內有一種潛在的艱難梭菌抵抗分子——膽酸。膽酸是一類由肝臟分泌的類固醇分子，主要幫助消化脂肪。同時，膽酸的代謝與腸道菌群息息相關，它以“初級膽酸”的形式進入腸道，一部分被細菌代謝后轉化為“次級膽酸”。
這些膽酸的作用復雜，一些初級膽酸能促進艱難梭菌孢子萌發，而一些次級膽酸則會抑制其生長。此前研究還發現，一些膽酸分子能夠直接結合TcdB并抑制其毒性。
天然的膽酸雖然有效，但作為藥物直接口服卻面臨挑戰，因為小腸擁有高效的膽酸回收轉運蛋白，會將約95%的膽酸重新吸收回肝臟。這會導致真正抵達艱難梭菌主要繁殖部位大腸的藥量微乎其微。
近期，有研究解析了抑制性膽酸與TcdB的三維結構，有望為相關藥物研發提供新思路。研究發現，抑制性膽酸能與TcdB的一個關鍵“鉸鏈區”口袋精準結合，將TcdB的受體結合位點藏了起來，導致毒素無法再與腸道宿主細胞結合。根據結構信息，研究者還發現了一些特殊的修飾基團位置。通過人為改造，研究者設計了一種候選分子，它可以不被轉運蛋白識別和吸收，從而進入大腸并幫助小鼠抵抗艱難梭菌感染。這些發現有望為預防、治療艱難梭菌感染帶來新希望。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能支持。
當前，針對艱難梭菌的抗生素治療常常破壞腸道菌群平衡，增加復發的風險。期待隨著更多研究的推進，更加精準、副作用更小的療法將突破現有療法的困境，為艱難梭菌感染患者帶來更安全、有效的療法。
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