隨著年齡增長，身體里的細胞發(fā)生了哪些變化？

衰老是許多疾病的首要風險因素。隨著一年又一年地變老，我們會變得更容易罹患癌癥、心臟病和癡呆癥等慢性疾病。長期以來，科學家往往把重點放在逐一對抗這些疾病上。然而最近，許多人開始思考：是否能夠放慢衰老本身？但要抵御這種隨年齡而來的身體變化，首先必須理解究竟是什么觸發(fā)了這些變化。

在一項新發(fā)表在《科學》雜志的研究中，一組研究人員對來自三個不同年齡階段的小鼠的數(shù)百萬個單細胞進行了分析，由此確定了哪些細胞最容易受到衰老影響，以及是什么驅動了它們的衰退，進而構建了迄今為止最全面的衰老圖譜，系統(tǒng)描繪了衰老如何影響21種組織中的數(shù)千種細胞亞型的。

衰老的細胞普查

為了繪制整個身體的衰老圖譜，研究人員優(yōu)化了一種名為單細胞轉座酶可及染色質測序（單細胞ATAC-seq）的技術。這種技術能在單細胞層面對全基因組染色質可及性進行分析，通過研究每個細胞中DNA的包裝方式，來揭示哪些基因組區(qū)域處于開放、可被讀取的狀態(tài)，從而在多種哺乳動物組織中繪制細胞類型特異的染色質景觀。

3個年齡階段的小鼠。（圖/Lu et al. / Science）

在實驗中，研究人員對來自32只小鼠的21種組織中，超過一千萬個細胞核進行了染色質可及性測定。跨越了小鼠的三個年齡階段：1個月（青年成體小鼠）、5個月（中年小鼠）和21個月（老年小鼠）。

21種組織。（圖/Lu et al. / Science）

研究人員識別出了1828種細胞亞型，其中包括許多此前從未被描述過的罕見亞型。隨后，他們追蹤了這些細胞在小鼠從青年成體到中年再到老年的過程中，其豐度如何變化。

長期以來，科學家一直認為衰老主要改變的是細胞如何工作，而不是每種細胞的數(shù)量會如何變化。但新結果顯示，大約四分之一的細胞類型會隨年齡出現(xiàn)顯著的群體數(shù)量遷移：某些肌肉細胞和腎臟細胞隨年齡明顯下降，而免疫細胞則大幅擴增。

這意味著，這個系統(tǒng)遠比原以為的更具動態(tài)性，而且其中一些變化開始得出人意料地早。到小鼠5個月大時，一些細胞群體就已經(jīng)開始下降。這表明，衰老并不只是發(fā)生在生命后期的事情；它是持續(xù)進行的發(fā)育過程的延續(xù)。

展示全身范圍內(nèi)易受衰老影響的細胞類型的點圖。（圖/Cao lab）

此外，同樣令人驚訝的是，這些變化在相距很遠的器官之間表現(xiàn)出協(xié)調性：相同的細胞狀態(tài)會在不同組織中同步地出現(xiàn)并平行下降。這表明，可能存在某些信號——例如在血液中循環(huán)的因子——在全身范圍內(nèi)協(xié)調著這些變化。

實驗還揭示了顯著的性別差異：所有與衰老相關的變化中，約有40%在雄性與雌性之間存在顯著不同。比如，雌性在衰老過程中表現(xiàn)出更廣泛的免疫激活。研究人員推測，這或許可以解釋為什么自身免疫性疾病在女性中更為常見。

邁向抗衰老治療

研究人員表示，他們的目標不僅是理解衰老會帶來哪些變化，更要弄清楚為什么會發(fā)生這些變化。因此，除了追蹤哪些細胞在衰老過程中發(fā)生群體數(shù)量變化之外，他們還繪制了這些細胞類型中的DNA的可被讀取部分是如何隨時間遷移的。

在他們分析的130萬個基因組區(qū)域中，約有30萬個顯示出顯著的與衰老相關的變化。其中有1000個變化出現(xiàn)在許多不同細胞類型中，這再次指向：驅動全身衰老的，很可能是跨器官共享的生物程序。許多共享區(qū)域與免疫系統(tǒng)、炎癥或干細胞維持有關。

研究人員表示，這挑戰(zhàn)了那種認為衰老只是隨機基因組衰敗的觀點。相反，他們看到了一些特定的、尤為脆弱的調控“熱點”。而如果想要進一步理解是什么在驅動衰老過程，那么這些區(qū)域或許正是應該重點研究的對象。

通過將新的數(shù)據(jù)與既往研究進行對比，研究團隊發(fā)現(xiàn)，一類被稱為細胞因子的免疫信號分子，能夠觸發(fā)許多與衰老中觀察到的相同細胞變化。他們據(jù)此推測，若能用藥物調節(jié)這些細胞因子，或許就能在多個器官中減緩那些協(xié)同發(fā)生的衰老過程。

研究人員表示，他們已經(jīng)找到了易受影響的細胞類型和分子層面的熱點，而這只是一個起點。接下來，他們將探索的問題是：能否開發(fā)出干預措施，去靶向這些特定的衰老過程。

#參考來源：

https://www.rockefeller.edu/news/39031-scientists-map-how-aging-reshapes-cells-across-the-entire-mammalian-body/

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw6273

#圖片來源：

封面圖&首圖：Cao lab