腫瘤精神藥理學(xué)：米氮平是“萬靈藥”嗎？

抑郁癥在癌癥患者和癌癥幸存者中均高度流行。研究表明，癌癥患者的抑郁癥發(fā)病率可能比普通人群高出3倍。

一系列病例報(bào)告提示，三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在多種癌癥中具有一定療效，但相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)量有限。與此類似，米氮平——一種具有獨(dú)特作用機(jī)制的非典型抗抑郁藥——在一項(xiàng)系統(tǒng)評價中被證實(shí)對癌癥患者的抑郁有效。其半衰期為20-40小時，吸收不受進(jìn)食影響，常用劑量范圍為15-45mg/d。米氮平還有口腔崩解片劑型，對于終末期患者或存在神經(jīng)源性吞咽困難的患者尤為方便。

米氮平通過H1受體阻斷作用治療失眠，通過5-HT2c和H1受體拮抗作用改善厭食/惡病質(zhì)。值得注意的是，較低劑量往往具有更強(qiáng)的催眠作用。米氮平通過5-HT3和H1受體拮抗發(fā)揮止吐作用，研究證實(shí)其有助于緩解化療引起的惡心和嘔吐，同時還可促進(jìn)胃排空。

米氮平在腫瘤患者中的抗抑郁療效

一項(xiàng)2025年8月發(fā)表于《Translational Psychiatry》的系統(tǒng)評價和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，全面評估了癌癥患者抑郁癥狀的藥物治療效果。在納入的多種藥物干預(yù)中，初步發(fā)現(xiàn)米氮平聯(lián)合哌甲酯的組合相較于安慰劑顯示出顯著優(yōu)勢。另一項(xiàng)針對晚期口腔癌患者的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，米氮平和奧氮平均能有效減輕癌癥相關(guān)的焦慮和抑郁，而米氮平的療效更優(yōu)，可作為首選。在胃癌術(shù)后抑郁患者中，益生菌輔助米氮平治療也顯示出更好的療效。

國內(nèi)研究同樣證實(shí)，米氮平與氟西汀均能顯著改善惡性腫瘤化療患者伴發(fā)的焦慮、抑郁情緒，總體療效相當(dāng)，但米氮平改善抑郁癥狀起效更快，患者主觀體驗(yàn)更好，安全性更高，依從性更佳。

米氮平的止吐作用

米氮平通過5-HT3和H1受體雙重拮抗發(fā)揮止吐作用，在腫瘤支持治療中具有獨(dú)特價值。

國內(nèi)一項(xiàng)自身對照研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)止吐治療（5-HT3受體拮抗劑等）基礎(chǔ)上加用米氮平30mg口服（化療前1天至化療后1天，連用3天），可顯著改善化療引起的惡心嘔吐。另一項(xiàng)針對乳腺癌EC方案化療的研究表明，用米氮平替代地塞米松防控化療相關(guān)惡心嘔吐，不僅能改善臨床療效、降低惡心嘔吐嚴(yán)重程度，還能提高患者生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)輕微、安全性好。日本一項(xiàng)前瞻性多中心II期試驗(yàn)也證實(shí)，米氮平聯(lián)合格拉司瓊和地塞米松治療胸部癌癥患者卡鉑引起的惡心和嘔吐安全有效。

藥物相互作用的安全性優(yōu)勢

米氮平在腫瘤患者中具有重要的藥理學(xué)優(yōu)勢。其代謝主要通過CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2途徑，因此與其他藥物的相互作用風(fēng)險遠(yuǎn)低于SSRI類藥物。米氮平對細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的影響極小，不太可能干擾他莫昔芬等化療藥物的血藥濃度，這對于正在接受化療的腫瘤患者尤其關(guān)鍵。

抗腫瘤潛力的臨床前證據(jù)

臺灣陽明大學(xué)與馬偕醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)早在2012年就發(fā)現(xiàn)，米氮平可通過提升荷癌小鼠的免疫力而達(dá)到抑制腫瘤生長的效果，且這種免疫激活未觀察到其他不良反應(yīng)。值得注意的是，若荷癌小鼠本身免疫不全，則沒有這樣的抑癌效果，提示米氮平的抗腫瘤作用依賴于宿主免疫系統(tǒng)的完整性。其作用機(jī)制可能涉及細(xì)胞因子中的IL-12和干擾素，通過提升殺傷性淋巴細(xì)胞的功效來實(shí)現(xiàn)。

2025年的一項(xiàng)大鼠模型研究進(jìn)一步揭示，米氮平可顯著提升肝臟CD4+/CD8+ T細(xì)胞浸潤，激活Th1/Th17細(xì)胞因子（IFN-γ/IL-17），同時抑制IL-10/TGF-β等免疫抑制因子，調(diào)控STAT3/ERK信號通路，為炎癥驅(qū)動型肝癌的化學(xué)預(yù)防提供了新策略。

米氮平對“化療腦”的潛在保護(hù)作用

化療引起的認(rèn)知功能障礙即“化療腦”，在癌癥患者中相當(dāng)普遍，目前尚無確證有效的藥物干預(yù)手段。

然而，米氮平在這一領(lǐng)域展現(xiàn)出潛力，它可能通過5-HT3拮抗作用發(fā)揮促認(rèn)知效應(yīng)。動物實(shí)驗(yàn)表明，米氮平對順鉑誘導(dǎo)的大鼠腦氧化應(yīng)激和DNA損傷具有化學(xué)保護(hù)作用，這可能歸因于其抗氧化能力。米氮平還可通過星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)發(fā)揮多巴胺能神經(jīng)保護(hù)作用。長期使用米氮平還可刺激外周血單核細(xì)胞中抗氧化酶mRNA水平的表達(dá)。

鑒于“化療腦”的發(fā)生與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡密切相關(guān)，米氮平的神經(jīng)保護(hù)及抗氧化特性具有重要的潛在臨床價值。

改善厭食/惡病質(zhì)

米氮平通過5-HT2c和H1受體拮抗可改善癌癥相關(guān)的厭食和惡病質(zhì)。一項(xiàng)針對晚期非小細(xì)胞肺癌合并厭食癥患者的隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，雖然米氮平對比安慰劑未能顯著改善食欲評分，但在4周和8周評估時發(fā)現(xiàn)能顯著增加患者的能量攝入（主要是脂肪攝入），并在8周時使肌少癥發(fā)生率從82.8%顯著下降至57.1%。

總結(jié)：米氮平在腫瘤患者中兼具抗抑郁、改善失眠、止吐、鎮(zhèn)痛、促進(jìn)食欲、神經(jīng)保護(hù)及潛在的抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)等多重作用，同時具有藥物相互作用少、起效快、耐受性好的優(yōu)勢，堪稱腫瘤精神藥理學(xué)中的“多面手”。當(dāng)然，這并不意味著它是適用于所有患者的“萬靈藥”——未來仍需更多大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，以明確最佳適用人群和長期安全性。

參考文獻(xiàn)

Naguy A. Onco-psychopharmacology: is mirtazapine a catholicon? Prim Care Companion CNS Disord 2025;27(3):25lr03918.

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