《JAMA Psychiatry》重磅：米氮平治療甲基苯丙胺使用障礙的3期臨床結(jié)果出爐

甲基苯丙胺是一種高度成癮的合成興奮劑，已成為日益嚴(yán)峻的全球公共衛(wèi)生問題。全球估計(jì)有740萬人患有甲基苯丙胺使用障礙，該病與精神病、心血管事件、意外傷害、自殺、殺人以及不良新生兒結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。

然而，目前尚未批準(zhǔn)任何藥物用于治療這一疾病。在這一背景下，一種老藥——米氮平，進(jìn)入了研究者的視野。

米氮平是一種四環(huán)類抗抑郁藥，因其對組胺受體的拮抗作用而具有鎮(zhèn)靜和改善睡眠的效果，同時(shí)它還能調(diào)節(jié)多巴胺功能。既往兩項(xiàng)小規(guī)模的2期臨床試驗(yàn)提示，米氮平可能減少甲基苯丙胺的使用。但這兩項(xiàng)試驗(yàn)的受試者較為局限，主要是非抑郁的男性和跨性別女性。

那么，在更廣泛、更貼近真實(shí)臨床場景的人群中，米氮平是否依然安全有效？一項(xiàng)發(fā)表于《JAMA Psychiatry》的3期隨機(jī)對照試驗(yàn)給出了答案。

研究設(shè)計(jì)

這項(xiàng)研究在澳大利亞的6家公立酒精與其它藥物門診進(jìn)行，共納入344名中重度甲基苯丙胺使用障礙的成年人。他們的平均年齡42歲，37%為女性，近一半合并抑郁。

入組前28天內(nèi)，受試者使用甲基苯丙胺的中位天數(shù)為24天（即幾乎每天使用）。參與者被隨機(jī)分配接受每日30mg米氮平或外觀相同的安慰劑，治療持續(xù)12周。

主要療效指標(biāo)是自我報(bào)告的過去28天內(nèi)使用甲基苯丙胺的天數(shù)變化。

主要結(jié)果

結(jié)果顯示，治療12周后，米氮平組平均減少使用天數(shù)7.0天（每28天），安慰劑組減少4.8天。兩組相差2.2天，這一差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P=0.02）。換算成風(fēng)險(xiǎn)比，米氮平能使每日使用甲基苯丙胺的風(fēng)險(xiǎn)降低約8%。也就是說，每100個(gè)“使用日”中，米氮平能減少8天。

這個(gè)效果雖然確切，但相比之前2期試驗(yàn)報(bào)告的14%的風(fēng)險(xiǎn)降低，顯得“打了折扣”。研究者認(rèn)為，這可能是因?yàn)楸驹囼?yàn)的受試者更復(fù)雜、成癮史更長（平均使用21年）、藥物依從性也較差（中位依從率僅52%）。但也正因?yàn)槿绱?，這個(gè)結(jié)果更能反映真實(shí)臨床實(shí)踐中能期待的效果。

在次要終點(diǎn)方面，米氮平并未顯著改善抑郁、失眠、HIV風(fēng)險(xiǎn)行為或生活質(zhì)量。不過，一個(gè)有意思的發(fā)現(xiàn)是：在合并抑郁的亞組中，米氮平對失眠的改善作用達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性——這與其鎮(zhèn)靜的藥理特性一致。

副作用：嗜睡和體重增加是主要問題

安全性方面，米氮平組報(bào)告嗜睡的比例為47%，安慰劑組為33%；體重增加的比例分別為10%和3%。因不良事件停藥的比例，米氮平組為23%，安慰劑組為15%。嚴(yán)重不良事件兩組無顯著差異，且均被認(rèn)為與研究藥物無關(guān)。自殺風(fēng)險(xiǎn)也沒有增加。

臨床意義

在沒有獲批藥物的背景下，米氮平提供了一個(gè)安全、廉價(jià)、可在門診普通處方下使用的選項(xiàng)。

它不像高劑量興奮劑或長效阿片拮抗劑那樣需要成癮專科醫(yī)生嚴(yán)密監(jiān)控。即使平均只多減少了2天使用，對于這個(gè)極難治療的人群，任何能推動(dòng)臨床結(jié)局改善的手段都是有價(jià)值的。減少使用天數(shù)本身就能降低精神病性癥狀和暴力行為的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，對于合并失眠和抑郁的患者，米氮平可能帶來額外的睡眠獲益。

與之前米氮平治療甲基苯丙胺使用障礙的2期試驗(yàn)一致，研究發(fā)現(xiàn)甲基苯丙胺使用的減少不依賴于抑郁或失眠的改善。這一發(fā)現(xiàn)提示米氮平對成癮過程具有直接作用，與動(dòng)物成癮模型和人類臨床前研究一致。

其背后的神經(jīng)機(jī)制尚不明確，但米氮平對5-HT2A受體具有高拮抗親和力，而拮抗該受體已被發(fā)現(xiàn)能減弱甲基苯丙胺的獎(jiǎng)賞特性。米氮平還能增強(qiáng)單胺能信號，這可能有助于糾正長期使用甲基苯丙胺后出現(xiàn)的多巴胺功能下調(diào)。

總結(jié)建議

這項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，在真實(shí)臨床環(huán)境中，米氮平能夠適度減少甲基苯丙胺的使用，且安全性可控。

• 米氮平可以作為甲基苯丙胺使用障礙的一種輔助治療手段，尤其適用于有睡眠問題或合并輕度抑郁的患者。但患者和醫(yī)生都應(yīng)有合理預(yù)期：它并非“神藥”，效果中等，主要幫助減少使用天數(shù)，而非完全戒斷。

• 副作用需要關(guān)注：嗜睡明顯，建議晚間服藥；體重增加需要監(jiān)測，尤其是合并代謝問題的患者。

• 不適用于所有人：嚴(yán)重肝功能損害、閉角型青光眼、正在服用單胺氧化酶抑制劑的患者禁用。

參考文獻(xiàn)

McKetin R, Shoptaw S, Saunders L, et al. Mirtazapine for Methamphetamine Use Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry.Published online April 01, 2026. doi:10.1001/jamapsychiatry.2026.0159

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