CoCoGraph用534K級參數(shù)把分子生成推向真實化學(xué)分布

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發(fā)現(xiàn)與開發(fā)新分子效能是現(xiàn)代化學(xué)的重要研究事業(yè)之一。從新藥的開發(fā)到更可持續(xù)材料的創(chuàng)造，一切都依賴于尋找具有有用性質(zhì)的新原子組合。分子生成之所以難，不只是因為「要新」，而是因為化學(xué)空間太大、規(guī)則太硬。

2026 年 5 月 4 日，Universitat Rovira i Virgili（URV）的團隊提出了 CoCoGraph——一個協(xié)作式、受約束的離散圖擴散模型，目標(biāo)不是只「生成像分子」的圖，而是生成保證化學(xué)有效、同時又盡可能接近真實分布的分子。

在這篇發(fā)表于《Nature Machine Intelligence》上的「A collaborative constrained graph diffusion model for the generation of realistic synthetic molecules」中，CoCoGraph不僅實現(xiàn)了100% 的化學(xué)有效性，還把模型參數(shù)量砍到了同類頂尖水平的1/10。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42256-026-01229-5

雙邊交換約束機制

在 CoCoGraph 出現(xiàn)之前，主流的圖擴散模型（如 DiGress）雖然能生成分子，但存在兩個致命傷。

AI 可能會給碳原子連上 5 個鍵，或者讓氫原子孤懸。這些在數(shù)學(xué)上成立但在化學(xué)上「非法」的結(jié)構(gòu)，極大地浪費了后續(xù)篩選的算力；而模型為了捕捉分子內(nèi)部復(fù)雜的原子關(guān)聯(lián)，往往需要數(shù)百萬甚至上千萬的參數(shù)，這讓訓(xùn)練和推理變得異常沉重。

所以 CoCoGraph 的思路非常硬核。與其在生成后去剔除錯誤的分子，不如在生成的每一步都加入物理約束，讓模型只能生成正確的分子。

圖 1：受限協(xié)作圖擴散模型，CoCoGraph。

這就是 CoCoGraph 的核心設(shè)計：把分子擴散過程定義成一種離散的「雙邊交換」（double edge swapping, DES）操作。每一步不再隨意加噪聲，而是隨機選取兩條化學(xué)鍵并刪除，再重連成兩條新鍵，從而在 noising 和 denoising 的每個階段都保持原子數(shù)、分子式和度序列，也就是價態(tài)約束。

作者強調(diào)，這樣做的結(jié)果是，凡是不滿足化學(xué)約束的圖根本不會進(jìn)入生成空間，模型也不需要學(xué)會化學(xué)規(guī)則本身，只需要學(xué)習(xí)真實分子更細(xì)微的結(jié)構(gòu)模式。為了讓這個過程既穩(wěn)又小，BASE 版只需要約 534K 參數(shù)，遠(yuǎn)少于對比模型 JTVAE 的 5.3M 和 DiGress 的 4.6M。

對于生成過程，特殊的協(xié)作機制發(fā)揮了它的作用。擴散模型預(yù)測下一步應(yīng)撤銷哪一組雙邊交換，時間模型則估計當(dāng)前圖離原始分子還有多遠(yuǎn)。前者接收分子圖特征和擴散時刻，輸出所有可能 DES 的概率；后者輸入當(dāng)前分子圖，回歸一個 0 到 1 之間的歸一化時間值。

圖 2：基于GuacaMol基準(zhǔn)的模型對比。

得益于這兩種設(shè)計，BASE 版和 FPS 版都達(dá)到了100% chemical validity，而且沒有犧牲多樣性：兩者的 uniqueness 都是99.9%，novelty 分別為98.6%和98.5%。

更真實的化學(xué)，而不只是某類化學(xué)

作者隨后把評價尺度擴展到 36 個化學(xué)性質(zhì)，涵蓋分子大小、拓?fù)洹㈦娮有再|(zhì)和藥物相似性等指標(biāo)。結(jié)果顯示，CoCoGraph 在 36 項里有23 項優(yōu)于 DiGress，33 項優(yōu)于 JTVAE；在選出的 10 個代表性屬性中，它對 heavy atom count、valence electrons 等多項性質(zhì)的分布擬合都更接近原始分子。

圖 3：對 36 種化學(xué)性質(zhì)子集進(jìn)行詳細(xì)性能比較。

此外，因為模型足夠輕，CoCoGraph 能在單塊中端 GPU 上每小時生成成千上萬條有效分子。團隊據(jù)此構(gòu)建了一個包含8.2 million條合成分子的數(shù)據(jù)庫，其中只有7.1%是冗余，換言之大約7.6 million條是新穎且有效的分子結(jié)構(gòu)。

為了驗證這些結(jié)構(gòu)是否真的「像化學(xué)」，團隊還做了一個分子版圖靈測試：把真實分子和 CoCoGraph 生成分子配成同分子式的對照對，交給 102 位有機化學(xué)相關(guān)背景的參與者判斷。總共 2040 次判別中，專家平均準(zhǔn)確率只有62%；本科背景者是59%，研究生背景者是64%。

更微妙的是，對于無環(huán)分子和以脂肪族鍵為主的分子，參與者表現(xiàn)甚至接近50%的隨機猜測水平，說明這類生成結(jié)果已經(jīng)相當(dāng)接近真實分子的視覺與結(jié)構(gòu)直覺。

圖 4：在圖靈類測試中表現(xiàn)。

挑戰(zhàn)真實分子生成

研究團隊明確表示這只是開始。中期到長期的主要目標(biāo)是能夠向人工智能請求具有特定性質(zhì)的分子；例如，請求一種可溶性、無毒且適用于特定應(yīng)用的分子。他們將目標(biāo)鎖定在分子生成上，并期望著能將特定目標(biāo)應(yīng)用于這一過程。

對藥物開發(fā)、材料設(shè)計、催化和環(huán)境分子發(fā)現(xiàn)來說，這意味著分子生成不必先在無效空間里空轉(zhuǎn)，而可以直接在可行化學(xué)空間里做高密度探索。該研究給出的 8.2 million 分子數(shù)據(jù)庫，也因此不只是一個結(jié)果展示，而是一張能繼續(xù)被下游任務(wù)調(diào)用的化學(xué)地形圖。

https://phys.org/news/2026-05-chemistry-aware-ai-generate-millions.html