戴碧瓘：李政道先生邀請我創(chuàng)立CUSBEA留學項目，我選擇..……

1979-1989年間，李政道、吳瑞（Ray Wu）、William von Eggers Doering和陳省身（Shiing-shen Chern）通過物理、化學、生化、數(shù)學四個中美博士生考試與申請項目（China-US PhD Examination and Application Programs, CUS-PhD-EA）選派1700余人赴美攻讀博士，培養(yǎng)了大批頂尖人才。該系列訪談旨在通過展示這些校友在過去半個世紀中對中國乃至全球發(fā)展所做出的集體貢獻，彰顯這些項目不僅對中國，也對全球都具有劃時代的歷史意義。

我叫戴碧瓘（Bik-Kwoon Tye），我是康奈爾大學榮譽退休教授，現(xiàn)在居住在西雅圖。我的工作是研究DNA復(fù)制的機制，所以我在40年前這個領(lǐng)域還不存在的時候就開始研究了。

我采用的方法是利用遺傳學來識別參與這個過程的分子，所以我使用遺傳學和酵母作為模型系統(tǒng)，我們把酵母作為一個模型系統(tǒng)，并用于我們理解人類DNA的復(fù)制，我花了40年時間，因為一開始這個領(lǐng)域還是一片空白需要從頭開始。在完成基因測序，鑒定出參與編碼DNA復(fù)制分子機器的相關(guān)基因后，我們才能著手研究分子生物學。很長一段時間研究分子機器的關(guān)鍵方法之一就是解析其結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)，但是DNA復(fù)制機器也稱之為復(fù)制體，是一個極其龐大且具有高度柔性的復(fù)合體，所以在研究時使得傳統(tǒng)的X射線晶體學技術(shù)難以適用，因此我們花了很長時間并等待技術(shù)成熟后才能做到這一點。

轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在2013年，隨著單顆粒冷凍電子顯微鏡技術(shù)的發(fā)展完善，現(xiàn)在得到了廣泛應(yīng)用，這項突破性技術(shù)使我們終于能夠解析這些分子機器的結(jié)構(gòu)與功能，我們已經(jīng)解析了多個此類分子機器的結(jié)構(gòu)，主要是通過與北京大學團隊，以及我的老同事翟遠亮合作，他至今仍在繼續(xù)這項工作，我的真核生物DNA復(fù)制研究之旅已走過40年光陰，從最初利用酵母分子遺傳學方法起步，歷經(jīng)四十載演進，最終邁入了對這些分子機器結(jié)構(gòu)解析的新紀元。

墨子沙龍：在CUSBEA項目策劃初期，您建議吳瑞教授負責啟動該項目，當時吳瑞教授的什么特質(zhì)讓您決定推薦他作為該項目的負責人？

戴碧瓘：當李先生邀請我協(xié)助建立一個與CUSBEA項目并行的生物學人才培養(yǎng)項目時，最初我想這是一個非常有趣的項目，這對我來說也是一件非常有趣的事情。但要讓這個項目取得成功，關(guān)鍵在于找到一位既富有經(jīng)驗又深諳中國國情的人來主導。當時我剛在康奈爾大學擔任助理教授僅三年，資歷尚淺，對中國也了解有限，自認難以勝任。恰巧我系里有一位摯交能夠做到——那就是吳瑞教授。吳瑞教授一直想幫助中國學生赴美留學，當我問他是否有興趣參加時，發(fā)現(xiàn)他早就有這個想法很久了。他不僅深諳中國教育體系，更擁有廣泛的人脈資源，是擔此重任的不二人選。說實話，即便放眼康奈爾校外，我也想不出比吳瑞更適合的人選。

墨子沙龍：在上世紀80年代初期，您認為CUSBEA項目對中國人才培養(yǎng)有什么影響？這個過程中面臨了什么樣的困難和挑戰(zhàn)？

戴碧瓘：項目初期，最關(guān)鍵的是建立一套公平且能準確評估學生能力的全國性考試體系，所以科學設(shè)計考試很重要，確保盡可能多的學生能參與也很重要。這需要在中國境內(nèi)進行大量的組織協(xié)調(diào)工作，以建立既公平又嚴謹?shù)目荚囅到y(tǒng)。另一個重大挑戰(zhàn)在于，我們需要甄選出足夠多真正有能力培養(yǎng)這些中國頂尖學子的優(yōu)質(zhì)大學。第三個挑戰(zhàn)是，這些學生初抵美國時從未出過中國，可能很難適應(yīng)，因此我們需要營造一個讓中國留學生感到賓至如歸的環(huán)境，確保他們能獲得所需幫助和安全感。我認為這些挑戰(zhàn)在很大程度上是中國留學生所特有的，其他國際學生可能不會遇到。

墨子沙龍：您和吳瑞教授認識的這數(shù)十年間，有發(fā)生過什么趣事嗎？

戴碧瓘：在很多方面，吳瑞是一個非常低調(diào)的人，他從來不喜歡引起別人的注意，很難找到他會把自己放在聚光燈下的情況。2008年我曾撰寫文章追憶他，我是這樣描述的：我剛到康奈爾時，他是系主任，主持了我的終輪面試，或許給了我這個職位。那場會面平淡無奇，沒有什么令人印象深刻的戲劇性場景，但非常高效，工作也完成了。他就是那種人，在很多方面都非常低調(diào)，這些不起眼的特質(zhì)實際上是對他的一個非常好的描述。他崇尚化繁為簡，是一個極簡主義者。更令人敬佩的是，他對自己非常摳搜，對他人非常慷慨，其節(jié)儉之道尤其值得效仿。我記得分子生物學中有個叫Southern的實驗流程，是通過膜將凝膠中的DNA吸干，在膜上堆一堆紙巾——紙巾很便宜。但在他的實驗室里，我記得他們使用硫磺，然后是濕紙巾，他實際上通過晾干來重復(fù)使用它們。最終人們會認為這樣做真是節(jié)儉，這種方法也很有效，你只要晾干它再用一次。這就是他的節(jié)儉之道，在某種程度上發(fā)明了一種更有效率的方法。很多這樣的小事都是他的典型特征。

墨子沙龍：您認為您專業(yè)領(lǐng)域最大的成就是什么？可以用大眾方便理解的方式跟觀眾介紹一下嗎？

戴碧瓘：我一直對DNA是如何復(fù)制的很感興趣，這是我認為分子生物學中最核心的問題。早在研究生時期就渴望研究，卻因種種原因未能深入。直到博士后階段，我決定去斯坦福大學——這個堪稱DNA復(fù)制研究的發(fā)源地，跟隨亞瑟·康伯格和鮑勃·萊曼。我加入了鮑勃·萊曼的團隊，在這個被譽為“DNA復(fù)制研究圣地”的地方，大多數(shù)人利用細菌病毒或動物病毒等簡單系統(tǒng)進行生物化學分析，但無法找到主要問題。如果你真的想研究人類的DNA復(fù)制，需要的不是細菌或病毒的系統(tǒng)，而是一個真核系統(tǒng)。所以當我建立自己的實驗室時，決定那就是我要研究的方向。我用遺傳學來探索哪些基因會編碼負責啟動這一過程的蛋白質(zhì)。作為初出茅廬的助理教授，所有工作主要是由研究生完成的。我們利用遺傳學鑒定出一組基因家族，叫微型染色體維持基因（MCM）。迄今為止，我們發(fā)現(xiàn)這是復(fù)制體的催化核心——復(fù)制體是復(fù)制DNA的機器。

這個復(fù)制體的工作原理是：DNA是一個有兩條鏈的雙鏈分子，為了復(fù)制它，必須把兩條鏈分開。我們發(fā)現(xiàn)的解旋酶核心組分是MCM（也稱為CMG），它基本上會沿單鏈行進，從而實現(xiàn)雙鏈分離。但復(fù)制體的運作有點復(fù)雜，因為DNA雙鏈解開后，仍需復(fù)制這兩條分離的單鏈，因此需要不同的分子機器協(xié)同工作。復(fù)制體上的聚合酶各司其職，一條鏈是前導鏈，另一條是后隨鏈。現(xiàn)在我們運用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，觀察高分辨率的原子結(jié)構(gòu)，來看它是如何工作的。不僅如此，我與合作者的最新進展是，我們甚至能夠看到這個復(fù)制體如何將親代組蛋白從復(fù)制體前端定向轉(zhuǎn)運至后端，并精準定位到新合成DNA上。通過結(jié)構(gòu)生物學研究，我們在理解真核生物基因組的復(fù)制機制方面取得了重大突破。從酵母到人類都有真核生物基因組，很難界定哪個貢獻最為關(guān)鍵。在這40年科研歷程中，我認為遺傳學很重要，奠定了整個領(lǐng)域的基礎(chǔ)；而后期與各領(lǐng)域團隊合作，他們擁有解析結(jié)構(gòu)的專業(yè)知識，同樣至關(guān)重要。我很高興40年來，我能夠解答當初自己提出的那些根本性問題。

墨子沙龍：1983年，您在康奈爾發(fā)現(xiàn)MCM2-7基因是DNA復(fù)制的關(guān)鍵元件。這一發(fā)現(xiàn)起初面臨哪些質(zhì)疑？它如何推動解旋酶機制研究？

戴碧瓘：MCM2-7復(fù)合體是由六個亞基（MCM2/3/4/5/6/7）組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，我們能夠識別出編碼這個環(huán)狀結(jié)構(gòu)的大多數(shù)基因。這個環(huán)本質(zhì)上是一種解旋酶，一旦它鉤在其中一根鏈上，就能持續(xù)移動并解開雙鏈，這就是復(fù)制體的核心工作機制。當意識到MCM基因家族是解旋酶的核心組分后，全球多個研究團隊——而不僅是我們實驗室——基本上整個領(lǐng)域形成了良性的相互驗證體系，與其說是相互批評，不如說是朝著共同目標協(xié)力前行。各團隊通過知識共享不斷推進認知邊界，這種充滿活力的科研氛圍中，每個研究者都致力于深化理解、完善理論拼圖。我想我在嘗試研究這種機制的過程中探索得很開心。

墨子沙龍：物理、化學技術(shù)如何推動您的研究？生命科學正走向交叉融合，學者需做哪些準備？您對如今的年輕學生和科學家有什么樣的建議？

戴碧瓘：冷凍電鏡技術(shù)本質(zhì)上是物理學、光學與工程學的結(jié)晶。沒有技術(shù)，科學就無法實現(xiàn)飛躍，科學研究深度依存于技術(shù)發(fā)展，而這些技術(shù)本身又扎根于工程學和物理學的進步。采用多學科研究方法，核心不在于掌握某項具體技能，而是讓年輕人真正接觸到跨學科的科學和技術(shù)，并嘗試利用知識創(chuàng)造新的方法。這不是學習單項技能，而是學習很多東西，然后試著整合這些多元知識，并精準選取適用于你目標的內(nèi)容。所以，更多的是一種全面訓練，而不是獲得某種特定的技能。

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