四川
衰老會(huì)損害脂質(zhì)代謝所必需的細(xì)胞器動(dòng)態(tài)協(xié)調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)代謝靈活性下降。然而，細(xì)胞器崩潰的驅(qū)動(dòng)因素及其時(shí)間順序仍不清楚。
2026年5月20日，來自哈佛大學(xué)陳曾熙公共衛(wèi)生學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Peroxisomes orchestrate metabolic flexibility and longevity via an interorganelle cascade”的文章。
該研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體功能是年輕和低能量狀態(tài)下代謝靈活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，利用秀麗隱桿線蟲模型發(fā)現(xiàn)，禁食在年輕時(shí)能顯著誘導(dǎo)過氧化物酶體功能，但這種反應(yīng)在衰老過程中減弱。
值得注意的是，飲食限制能夠維持過氧化物酶體通路和細(xì)胞器協(xié)調(diào)性直至晚年，且過氧化物酶體功能是飲食限制介導(dǎo)的長(zhǎng)壽的根本原因。
研究人員首先發(fā)現(xiàn)過氧化物酶體蛋白輸入是與年齡相關(guān)的代謝靈活性下降和細(xì)胞器功能衰竭的致病調(diào)控因子。通過多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)衰老會(huì)選擇性的損害過氧化物酶體功能。調(diào)控過氧化物酶體蛋白輸入的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，例如PRX5，會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而迅速下降，導(dǎo)致過氧化物酶體輸入缺陷和代謝功能障礙。
過氧化物酶體輸入的喪失還是導(dǎo)致病理性脂滴擴(kuò)張和富含長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸（PUFA-TG）的抗脂解脂滴增殖的直接原因。在時(shí)間上，這些缺陷先于并加劇了線粒體功能障礙，包括線粒體超極化、腫脹和生物能量衰竭，這表明過氧化物酶體功能障礙會(huì)引發(fā)一系列跨細(xì)胞器的功能衰竭，最終導(dǎo)致代謝靈活性下降。
從機(jī)制上講，過氧化物酶體通路受飲食限制以及保守的核激素受體和脂肪酸氧化調(diào)節(jié)因子NHR-49或過氧化物酶體增殖激活受體α的調(diào)控。NHR-49調(diào)節(jié)過氧化物酶體基因表達(dá)，其活性隨年齡增長(zhǎng)而下降，導(dǎo)致過氧化物酶體激活崩潰，而低能量狀態(tài)（例如飲食限制）能夠維持NHR-49活性，從而維持過氧化物酶體功能，并維持脂滴和線粒體的動(dòng)態(tài)平衡。
重要的是，過氧化物酶體輸入的喪失會(huì)完全消除飲食限制介導(dǎo)的長(zhǎng)壽效應(yīng)，而PRX-5的過表達(dá)足以對(duì)細(xì)胞器動(dòng)態(tài)和壽命產(chǎn)生有益影響。這些結(jié)果表明，過氧化物酶體功能障礙是代謝靈活性下降的驅(qū)動(dòng)因素，并闡明了細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)隨年齡增長(zhǎng)而瓦解的原因，以及維持細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)如何增強(qiáng)代謝和生理韌性。
總的來說，該研究強(qiáng)調(diào)過氧化物酶體是驅(qū)動(dòng)代謝可塑性的動(dòng)態(tài)細(xì)胞器間級(jí)聯(lián)反應(yīng)的核心上游調(diào)節(jié)因子，并指出過氧化物酶體的維持是衰老過程中代謝靈活性的關(guān)鍵決定因素。
參考文獻(xiàn)：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01122-1
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