不只是抑制靶點：新一代藥物正在學會精準清除疾病蛋白

過去幾年，靶向蛋白降解（TPD）正在成為藥物研發中備受關注的新方向。其中，蛋白降解靶向嵌合體（proteolysis targeting chimera）是最具代表性的技術之一。與傳統小分子抑制劑不同，蛋白降解靶向嵌合體并不只是“占住”某個靶點、抑制其功能，而是把目標蛋白帶到細胞內的蛋白降解系統附近，誘導其被清除。換句話說，傳統抑制劑更像是讓疾病相關蛋白“暫時失聲”，而蛋白降解靶向嵌合體則希望讓它“從細胞中消失”。這一事件驅動的機制，使蛋白降解靶向嵌合體有機會應對一些傳統小分子藥物難以處理的靶點，也為克服耐藥、提高選擇性提供了新的可能。

不過，隨著蛋白降解靶向嵌合體技術從概念驗證走向更深入的藥物開發，新的問題也逐漸顯現。一個核心限制在于，目前蛋白降解靶向嵌合體設計高度依賴少數幾類E3連接酶，尤其是CRBN和VHL。這兩類E3連接酶構成了已公開蛋白降解靶向嵌合體分子中的絕大多數。E3連接酶的選擇過于集中，可能帶來降解效率不足、適用靶點范圍有限、耐藥以及特定細胞或組織中的毒性等問題。另一個重要挑戰則是“靶點正確但組織錯誤”（on-target but off-tissue）毒性：即藥物確實降解了目標蛋白，但這種降解發生在不該發生的正常組織中，從而可能引發系統性安全性問題。

因此，蛋白降解靶向嵌合體領域正在進入一個新的階段：從追求“能否降解某個蛋白”，轉向追求“能否在合適的細胞、合適的組織、合適的時間，以更安全的方式降解”。這也正是“不一樣的蛋白降解靶向嵌合體”正在出現的原因。

不一樣的E3連接酶：打開更大的降解工具箱

如果把蛋白降解靶向嵌合體比作一座橋，它一端連接疾病相關蛋白，另一端連接負責為目標蛋白“貼上降解標簽”的E3連接酶。人體內有超過600種E3連接酶，真正被蛋白降解靶向嵌合體廣泛利用的只是其中很小一部分。探索新的E3連接酶，已經成為近年來蛋白降解靶向嵌合體設計的重要趨勢。

這些新的E3連接酶包括FBXO22、FEM1B、KLHDC2、KEAP1、KLHL20、DCAF家族、RNF114、TRIM21、GID4等。不同E3連接酶在不同細胞、組織和亞細胞位置中的表達和功能并不相同。換一個E3連接酶，可能意味著換一種降解邏輯，也可能讓某些過去不適合用CRBN或VHL處理的靶點重新具備開發機會。

這類探索至少有三層價值。第一，它可能擴展蛋白降解靶向嵌合體可處理的靶點范圍。并不是每個目標蛋白都適合被CRBN或VHL牽引至降解系統，新E3連接酶的加入，有望為更多靶點找到合適的“降解伙伴”。第二，它可能幫助改善組織或細胞選擇性。如果某類E3連接酶在特定病理組織中更活躍，研究者就有機會利用這一差異，讓降解更多發生在疾病相關細胞中。第三，它可能幫助應對耐藥。當細胞通過改變某一類E3連接酶或相關通路來逃避蛋白降解靶向嵌合體作用時，選擇另一類E3連接酶，可能成為新的解決方案。

圖片來源：123RF

目前，許多基于新型E3連接酶的研究仍主要集中在BET家族蛋白，尤其是BRD4這類容易被降解的模型靶點上。未來還需要在更多非BRD4靶點中驗證這些E3連接酶的廣泛適用性。換言之，蛋白降解靶向嵌合體正在從“發現一個新E3連接酶”走向“證明它能真正服務于更多疾病場景”。

不一樣的路徑：不只依賴E3，也可以借助伴侶蛋白

除了尋找新的E3連接酶，另一類值得關注的思路是借助熱休克蛋白（HSP）等伴侶蛋白介導靶向蛋白降解。HSP90和HSP70是細胞內重要的伴侶蛋白，參與蛋白折疊、穩定和質量控制。在腫瘤細胞中，HSP90與多種癌癥相關蛋白的穩定性有關，因此長期以來也是藥物研發關注的焦點。

HSP介導的蛋白降解靶向嵌合體策略，其特別之處在于，它不是簡單地把目標蛋白拉向某一個固定E3連接酶，而是可能利用HSP相關復合體間接調動多個降解相關因子。HSP90可與相當一部分人類E3連接酶發生相互作用，這啟發了通過HSP90間接募集E3連接酶的新型靶向蛋白降解策略。

從產業角度看，這一方向具有潛在吸引力。一方面，傳統蛋白降解靶向嵌合體常常需要為目標蛋白和E3連接酶之間找到合適匹配，但這種匹配并不總是容易實現；另一方面，如果通過HSP相關網絡調動多個降解因子，可能有助于擴大底物適用范圍，并降低對單一E3連接酶通路的依賴。對于患者而言，這類策略的潛在意義在于：當某些疾病相關蛋白難以通過經典E3連接酶實現有效降解時，HSP介導路徑可能提供新的治療切入點。

不過，這一方向同樣仍需謹慎看待。HSP本身參與多種基礎細胞過程，如何在有效降解疾病相關蛋白的同時控制安全性，仍然是未來研究需要回答的問題。蛋白降解靶向嵌合體的未來，并不是簡單地增加更多路徑，而是要在更多路徑中找到真正適合疾病治療的方案。

不一樣的激活方式：讓蛋白降解靶向嵌合體在正確地點發揮作用

如果說新E3連接酶解決的是“找誰來降解”的問題，HSP介導策略解決的是“通過什么路徑降解”的問題，那么蛋白降解靶向嵌合體前藥和刺激響應型蛋白降解靶向嵌合體解決的則是“在哪里、什么時候降解”的問題。

蛋白降解靶向嵌合體的一個關鍵挑戰是安全性。許多疾病相關蛋白并不是只存在于病灶組織中，它們在正常組織中也可能具有重要功能。如果藥物在全身范圍內無差別地誘導目標蛋白降解，就可能帶來毒性。因此，研究者提出了蛋白降解靶向嵌合體前藥或刺激響應型蛋白降解靶向嵌合體的設計思路：先讓藥物以低活性或非活性形式存在，只有遇到特定刺激時，才釋放出真正具有降解能力的蛋白降解靶向嵌合體。這種方式有望精準調控藥物在病理組織中的激活，有助于提高選擇性、減少脫靶效應，并改善治療效果。

這類“不一樣”的蛋白降解靶向嵌合體主要包括幾種方向。第一是光激活蛋白降解靶向嵌合體，通過外部光照觸發活性分子釋放。早期光激活策略受到紫外光組織穿透能力有限的限制，而近紅外光因組織穿透能力更強，被認為更有利于體內應用探索。

第二是腫瘤微環境響應型蛋白降解靶向嵌合體。腫瘤組織與正常組織之間存在一些微環境差異，例如低氧、活性氧水平、谷胱甘肽水平或特定酶活性不同。研究者可以利用這些差異設計“只在腫瘤環境中被激活”的蛋白降解靶向嵌合體，從而盡量減少正常組織中的不必要降解。基于光、聲等外源刺激，以及低氧、ROS、GSH、酶等腫瘤微環境特征的刺激響應型蛋白降解靶向嵌合體，正在成為改善安全性的重要方向。原位生物正交反應等策略也為精準激活提供了新的思路。

第三是更復雜的條件激活策略。例如，只有在特定反應或多個條件同時滿足時，藥物才被轉化為活性蛋白降解靶向嵌合體。這類策略背后的目標非常清晰：讓蛋白降解更像“按需發生”，而不是全身范圍內同時啟動。

圖片來源：123RF

對于患者而言，這一點尤為重要。真正有價值的藥物創新，不僅要“更強”，還要“更穩妥”。如果蛋白降解靶向嵌合體能夠更多地在病灶組織中被激活，而在正常組織中保持沉默，就有機會擴大治療窗口，讓一些過去因為安全性受限而難以推進的靶點重新進入開發視野。目前這類條件激活蛋白降解靶向嵌合體仍主要處于臨床前研究階段，并且面臨現實挑戰。例如，藥物所引入的“遮蔽基團”可能使分子變得更大，從而影響細胞滲透能力和生物利用度；此外，前藥穩定性以及體內反應效率也需要進一步優化。

產業趨勢：蛋白降解靶向嵌合體競爭正在從單點創新走向系統能力

蛋白降解靶向嵌合體領域正在發生一個重要變化：焦點不再只是“誰發現了一個新降解劑”，而是“誰能系統性地解決蛋白降解靶向嵌合體設計、驗證和轉化中的復雜問題”。

首先，E3連接酶選擇變得更加關鍵。不同E3連接酶可能具有不同組織表達、亞細胞定位和底物偏好。未來的蛋白降解靶向嵌合體開發，可能需要根據疾病類型、靶點特征和安全性需求，選擇最合適的E3連接酶，而不是默認使用CRBN或VHL。

其次，靶點與E3連接酶之間的匹配越來越重要。蛋白降解靶向嵌合體項目需要優化多個參數，包括目標蛋白配體、E3連接酶配體、連接位點，以及連接子長度、組成、剛性、幾何形狀和極性等。由于計算建模在理性設計方面仍有限，蛋白降解靶向嵌合體的構效關系探索在很大程度上仍依賴經驗，這意味著項目往往需要大量合成、篩選和驗證工作。

第三，成藥性優化仍是蛋白降解靶向嵌合體產業化繞不開的問題。蛋白降解靶向嵌合體分子通常比傳統小分子更大，如何改善細胞通透性、生物利用度、組織分布和安全性，是該領域持續面對的挑戰。納米遞送、刺激響應型設計等策略正在被探索，用于改善傳統蛋白降解靶向嵌合體的藥代動力學特征、生物利用度、腫瘤選擇性和毒性問題。

第四，驗證體系的重要性正在上升。新E3連接酶、新HSP介導路徑、新刺激響應策略，都需要在更多靶點、更多細胞類型和更接近疾病場景的模型中得到驗證。單個模型靶點上的成功，并不意味著相關策略具有廣泛適用性。未來，真正有影響力的蛋白降解靶向嵌合體平臺，需要同時具備靶點生物學理解、E3連接酶篩選、分子設計、成藥性優化和轉化研究能力。

患者獲益：更精準、更安全、更多治療可能

從患者角度看，“不一樣的蛋白降解靶向嵌合體”最終要回答的不是技術是否新穎，而是能否帶來更好的治療選擇。

第一，它可能為難以成藥靶點帶來新機會。蛋白降解靶向嵌合體通過清除目標蛋白，而不是只阻斷某個活性位點，因此有機會處理一些傳統小分子難以充分干預的疾病相關蛋白。

第二，它可能為耐藥患者提供新思路。當疾病細胞通過改變靶點、信號通路或降解相關機制來逃避治療時，更換E3連接酶、改變降解路徑或采用新的激活方式，可能幫助突破既有治療限制。

第三，它可能帶來更好的安全性。刺激響應型蛋白降解靶向嵌合體和蛋白降解靶向嵌合體前藥的核心目標，是讓藥物在更合適的時間和位置被激活。對患者來說，這意味著未來的蛋白降解療法有望在保持療效的同時，減少對正常組織的影響。

第四，它可能更好地應對疾病異質性。不同患者、不同疾病亞型、不同組織環境中的蛋白表達和降解機制可能不同。更多E3連接酶、更豐富的降解路徑和更可控的激活方式，將為個性化治療策略提供更多組合空間。

蛋白降解靶向嵌合體的未來，是更聰明的降解

蛋白降解靶向嵌合體的出現，讓藥物研發從“抑制蛋白功能”進一步走向“清除疾病相關蛋白”。如今，這一領域正在邁向新的階段：研究者關注的不再只是“能否降解”，而是能否實現更精準、更可控，也更貼近具體疾病場景的降解。

在靶向蛋白降解療法的產業轉化歷程中，藥明康德幾乎全程參與，為合作伙伴提供一體化賦能。在蛋白降解靶向嵌合體剛剛起步時，藥明康德就前瞻性地布局了相關能力和技術，搭建了集發現、合成、分析純化和測試等能力于一體的一體化賦能平臺，助力全球合作伙伴高效推進藥物從早期發現到臨床試驗階段。伴隨著新型靶向蛋白降解技術的持續涌現，藥明康德緊跟科學前沿，迅速構建相關技術平臺，如今相關能力已涵蓋蛋白降解靶向嵌合體、調節誘導接近靶向嵌合體、分子膠、自噬靶向嵌合體、溶酶體靶向嵌合體、去泛素化酶靶向嵌合體、核糖核酸酶靶向嵌合體、磷酸化誘導嵌合小分子以及抗體偶聯降解劑等主要分子類型。

未來，隨著“不一樣的蛋白降解靶向嵌合體”不斷走向成熟，靶向蛋白降解療法也有望在更多疾病領域釋放潛力。藥明康德將繼續與全球合作伙伴攜手，推動更多創新科學從實驗室走向臨床，為患者帶來更多治療希望。

參考資料：

[1] Peng W, Pan X, Wang S, Huang G, Qian Y. New PROTAC Designs for Targeted Protein Degradation in 2021-2025: Novel E3 Ligases and Pre-PROTACs. J Med Chem. 2026 Apr 23;69(8):8688-8718. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c03330. Epub 2026 Apr 3. PMID: 41930897.

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