柳葉刀子刊：降脂領域25年重大進展總結

二十多年來，血脂代謝紊亂一直是醫學研究最活躍的領域之一。2026年6月8日，《Lancet Diabetes & Endocrinology》發表了一篇綜述文章，系統梳理了二十五年來血脂管理與心血管疾病預防領域的關鍵發現與臨床研究證據，聚焦于那些切實改變了臨床實踐或帶來范式轉變的創新(圖1)。

圖1. 21世紀頭25年降脂治療發展歷程時間線

奠定基礎

早在20世紀初，膽固醇在動脈粥樣硬化斑塊形成中的因果作用，便由Nikolai Anitschkow于1913年發表的開創性實驗所確立。此后，包括Framingham心臟研究在內的一系列流行病學研究，確立了膽固醇水平與心血管風險之間的關聯。然而在很長一段時間里，能夠證明降低膽固醇可減少動脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的臨床證據卻十分匱乏。

真正的范式轉變，是隨著Akira Endo對他汀類藥物的開創性發現而到來。1994年發表的4S研究，證實他汀類藥物降低膽固醇可降低死亡率，成為心血管疾病預防的一個轉折點。

到了世紀之交，LDL-C的因果作用以及他汀的療效已被廣泛接受。2001年，美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次報告 (NCEP ATP III) 首次提出了基于整體心血管風險的LDL-C目標值，正式確立了“治療達標”的策略 (圖2)。

圖2. 膽固醇與血脂管理指南25年演進歷程

越低越好

21世紀初，多項隨機對照試驗證實了他汀類藥物在心血管一級和二級預防中的顯著獲益，使其應用范圍擴展到了多種臨床場景。比較高強度與中等強度他汀治療的試驗，例如PROVE-IT和TNT,顯示出強效降低LDL-C可帶來更優的結局。在這些研究中，所報告的LDL-C水平已接近70 mg/dL。

膽固醇治療試驗者協作組 (CTTC) 的薈萃分析進一步印證了上述發現，分析表明，無論他汀種類、劑量或患者特征如何，LDL-C降低的絕對幅度與心血管疾病相對風險下降之間近乎呈線性關系。這些數據共同確立了“LDL-C越低越好”的原則，并被納入了相關指南的更新。

他汀為基礎的治療 VS. LDL-C達標為導向的策略

盡管他汀類藥物取得了成功，但包括貝特類、膽固醇酯轉運蛋白 (CETP) 抑制劑和煙酸在內的其他幾種調脂策略，在與他汀聯用時均未能顯示出額外獲益

屢次失敗，加之早期依折麥布試驗得出的中性結果，引發了人們對血脂在心血管疾病中因果作用的質疑。在此背景下，2013年美國心臟病學會 (ACC) /美國心臟協會 (AHA) 膽固醇指南摒棄了LDL-C目標值，轉而強調依據整體風險來確定他汀強度，并引入了“高強度他汀治療”的概念。這一分歧引發了相當大的爭議和臨床上的不確定性。

他汀治療之外進一步降低LDL-C可帶來額外心血管獲益的觀點，隨著SHARP和IMPROVE-IT試驗的出現開始轉變。IMPROVE-IT試驗提供了證據，表明依折麥布作為一種非他汀類降LDL-C藥物，其治療可顯著減少主要心血管事件，且其減少幅度與該藥物額外實現的LDL-C降幅成正比。

這些結果印證了一個概念：調脂治療的臨床獲益取決于LDL-C降低的幅度，這與CTTC的薈萃分析結論一致。這一發現使LDL-C成為調脂策略的核心。“高強度他汀治療”的概念也演進為更寬泛、更準確的“高強度調脂治療”。

自此，其他非他汀類調脂藥物，包括PCSK9類藥物，以及在他汀不耐受患者中顯示可減少心血管事件的貝派地酸，相繼進入臨床應用。

越低越好：從預防到動脈粥樣硬化治療

Joseph L Goldstein與Michael S Brown因闡明LDL受體(LDLR) 的生物學通路，于1985年獲得諾貝爾醫學獎。但LDLR代謝中另一個關鍵的調控蛋白PCSK9，在當時仍未被發現。Boileau及其同事領銜的開創性研究表明，PCSK9基因的功能獲得性變異可導致家族性高膽固醇血癥表型；反之，功能缺失性變異則與顯著偏低的LDL-C濃度以及大幅降低的心血管風險相關。這些遺傳學觀察確立了PCSK9作為降低LDL-C、預防心血管疾病的理想治療靶點

在不到十年的時間里，靶向PCSK9的單克隆抗體便得以研發并應用于臨床。FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES試驗分別評估了依洛尤單抗和阿利西尤單抗，結果顯示二者均能減少既往已有ASCVD患者的心血管事件，這代表了血脂學與動脈粥樣硬化研究中最具變革性的創新之一。生物治療首次被引入常規的心血管代謝診療，一種高效的調脂治療得以通過皮下注射給藥。

近年來，VESALIUS–CV研究將PCSK9抑制帶來的強化降LDL-C獲益，擴展到了既往無心血管事件的患者。PCSK9單克隆抗體可使LDL-C降低約60%，LDL-C濃度常降至50 mg/dL以下，低于20 mg/dL也并不罕見。這一前所未有的臨床情形引發了安全性擔憂。隨后的專門分析與延展研究表明，極低的LDL-C水平是安全的，未發現神經認知損害、出血性卒中、新發2型糖尿病或其他重大不良結局的信號。

基于這些科學證據，2019年歐洲心臟病學會–歐洲動脈粥樣硬化學會 (ESC–EAS) 血脂異常管理指南 (及2025年更新版) 推薦，對極高心血管風險患者，應將LDL-C濃度降至55 mg/dL以下。最近，新版ACC/AHA血脂管理預防ASCVD指南問世，重新確立了LDL-C目標值，并就聯合治療和新興療法提供了更新指導，這代表了十余年來美國指南與歐洲實踐之間最重大的一次趨同。

盡管科學證據不斷增多，達到指南推薦目標值的患者比例仍非常低。數十年來，實施科學（Implementation Science）一直致力于彌合這一證據實踐鴻溝，然而，即便是近期的血脂指南，也鮮少為結構化實施策略留出專門篇幅。

此外，GLAGOV、PACMAN–AMI和HUYGENS等血管內影像學研究表明，實現極低的LDL-C水平與動脈粥樣硬化負荷的顯著減輕相關，并能使冠狀動脈斑塊趨于穩定、更不易破裂。這些發現為一種范式轉變提供了有力證據：從預防轉向以斑塊為導向的治療，支撐了調脂策略由單純預防向積極治療動脈粥樣硬化疾病的轉型。這一不斷演進的框架，將治療焦點從循環血脂濃度擴展到對動脈壁的直接干預，但其對心血管事件預防的影響仍有待確證。

不僅要更低，還要更早、更持久：時機的重要性

動脈粥樣硬化是動脈壁內膽固醇累積暴露經年累月發展的結果。如今已有充分證據表明盡早啟動并長期維持調脂治療是降低心血管風險的關鍵決定因素

Ference等開展的孟德爾隨機化研究表明，終生由基因介導的LDL-C濃度降低，所帶來的心血管風險下降約為短期藥物降脂的兩倍。觀察性流行病學研究也支持這些發現，凸顯了累積暴露時間的重要性。這些數據奠定了“累積LDL-C負荷”的概念，即暴露的濃度與持續時間共同驅動動脈粥樣硬化風險。來自SWEDEHEART等大型注冊登記研究的數據表明，更早達到并持續維持LDL-C目標值與更優的結局相關。這些觀察共同支持了血脂管理中一個新興的理念：不僅越低越好，而且越早、越持久越好。

基因靶向治療

通過調控基因表達來治療疾病的理念，可追溯至半個多世紀以前。在21世紀頭二十五年間，數類能夠抑制、修飾或沉默致病基因的核酸類療法相繼問世。

在心血管代謝領域，靶向mRNA以阻止目標蛋白生成的療法已進入臨床實踐。一項重大技術進展是將核酸與N–乙酰半乳糖胺偶聯，從而通過去唾液酸糖蛋白受體實現向肝細胞的選擇性遞送。首個靶向PCSK9的小干擾RNA療法英克司蘭 (inclisiran) 便是這一新范式的典范，每年僅需給藥兩次，即可提供持久的LDL-C降低效果，從而提升長期依從性和治療持續性。

其他策略，如針對PCSK9等蛋白的疫苗接種或主動免疫，雖已有探索，但尚未進入后期臨床開發階段。相比之下，基于CRISPR–Cas9技術的基因編輯方法則代表著一個可能具有變革意義的前沿領域。CRISPR–Cas9的開發者Emmanuelle Charpentier與Jennifer A Doudna于2020年獲得諾貝爾化學獎。

近來，經過改良的CRISPR衍生技術，如堿基編輯，已成為提升精度并可能改善安全性的有前景的策略。靶向PCSK9、ANGPTL3及其他血脂相關基因的早期臨床研究提示，一次性的永久基因修飾或將成為可能，從而帶來終生的治療效果。

然而，這些方法的臨床開發并非一帆風順。早期靶向PCSK9的堿基編輯療法項目曾因發生嚴重不良事件而面臨監管機構的臨時叫停，凸顯了在基因編輯療法臨床轉化過程中嚴格安全監測與監管審查的重要性。盡管這些方法代表了一項重大的技術進步，但要從前沿設想轉變為成熟的臨床療法，仍需審慎對待轉化過程，因為長期安全性、持久性和臨床結局數據仍然匱乏。

值得注意的是，在一個以長效皮下注射療法占主導的時代，口服PCSK9抑制劑的研發重新激發了人們對新型口服調脂療法的興趣。

HDL-C的光與暗

HDL-C與心血管風險之間的負相關，已被認識半個多世紀。由于HDL在膽固醇逆向轉運中發揮核心作用，長期以來被視為具有抗動脈粥樣硬化的保護作用。然而，多種專門旨在升高HDL-C濃度的藥物策略，在隨機對照試驗中卻得到了中性甚至有害的結果

例如，CETP抑制劑盡管能顯著升高HDL-C，卻未能改善心血管結局，在某些情況下甚至增加了不良事件。新一代CETP抑制劑目前正處于臨床開發階段，但這一重燃的興趣主要源于其降低LDL-C的作用，而非其對HDL-C濃度的影響。此外，諸如輸注人載脂蛋白A-I以增強HDL功能和膽固醇外流等其他治療方法，也未能減少急性心肌梗死后的心血管事件。

人類遺傳學研究進一步動搖了HDL假說。孟德爾隨機化分析以及單基因疾病的研究均表明，由基因決定的高HDL-C水平并不帶來心血管獲益。

決定性的轉折點來自大規模流行病學研究，后者揭示了HDL-C濃度與心血管風險之間呈“U”形關系。綜合來看,這一系列證據深刻改變了臨床對HDL-C的認知。曾被譽為“好膽固醇”的HDL-C，如今已不再被視為心血管疾病預防的治療靶點。

殘余血脂風險：新的生物標志物、靶點與治療策略

降LDL-C治療的隨機對照試驗一致顯示出可減少心血管事件，然而，即便在LDL-C濃度極低的情況下，仍有相當比例的患者會發生主要心血管事件。這種在LDL-C得到最佳控制后依然存在的風險常被稱為殘余心血管風險

殘余風險是多因素的。首先，動脈粥樣硬化是一個由數十年膽固醇沉積于動脈壁所驅動的慢性累積過程，即便后期進行有效干預，其臨床后果仍可能持續存在。其次，包括糖尿病、高血壓、吸煙、肥胖和全身性炎癥在內的多種非血脂危險因素，均獨立地促進疾病進展。盡管如此，殘余風險的一個重要組成部分似乎是由LDL-C之外的血脂與脂蛋白代謝異常所介導的。

除HDL之外，甘油三酯數十年來一直是深入研究的對象。流行病學研究一致表明，甘油三酯濃度升高與ASCVD風險增加相關。然而，甘油三酯本身的因果作用仍不確定并持續存在爭議，因為旨在降低甘油三酯水平的藥物干預(如貝特類)在很大程度上未能減少心血管事件。近來，PROMINENT試驗顯示，新一代選擇性PPARα調節劑培馬貝特 (pemafibrate) 顯著降低了富含甘油三酯的脂蛋白指標，但未能帶來心血管獲益。

迄今為止，只有高劑量、高純度的二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl) 在一項大型隨機試驗中顯示出可顯著減少心血管事件。雖然早期人們對其試驗使用礦物油作為安慰劑發表過質疑，但二十碳五烯酸乙酯對心血管事件的有益作用如今得到廣泛認可，不過其臨床獲益似乎是通過不依賴于甘油三酯的機制介導的。這些發現提示高甘油三酯血癥的臨床處理思路發生了轉變。如今指南將生活方式干預作為一線治療，將貝特類的作用降至有限地位，推薦對他汀治療后仍持續存在高甘油三酯血癥的患者使用二十碳五烯酸乙酯以降低心血管風險。

盡管流行病學與遺傳學關聯強烈，因果性問題仍未解決，尤其是在區分甘油三酯究竟是作為因果性的治療靶點，還是作為致動脈粥樣硬化殘粒脂蛋白的生物標志物這一點上，支持降甘油三酯策略的心血管結局證據也依然匱乏。雖然甘油三酯濃度對于初始風險分層仍然有用，但若干與富含甘油三酯脂蛋白相關的其他指標，如非HDL-C、殘粒膽固醇、載脂蛋白B，以及總LDL或小而密LDL顆粒，能更準確地反映致動脈粥樣硬化負荷。

對富含甘油三酯脂蛋白的新成分和新標志物的識別，催生了旨在應對殘余血脂風險的新治療靶點。載脂蛋白C-III便是一個新的降甘油三酯靶點。mRNA干擾療法已經問世 (如volanesorsen)，或正處于后期臨床開發階段。Plozasiran和olezarsen在多種場景中均顯示出顯著降低甘油三酯水平以及降低胰腺炎風險的療效。正在進行的臨床試驗結果，應能提供有關其臨床療效、安全性和耐受性的信息。

總而言之，到21世紀頭二十五年結束時，富含甘油三酯的脂蛋白殘粒、非HDL-C、載脂蛋白B、小而密LDL、殘粒膽固醇和載脂蛋白C-III等概念已成為風險評估和治療決策的核心，代表著邁向更全面、更個體化心血管疾病預防的重要一步，但它們的因果性及其對ASCVD風險的影響仍不確定。

神秘的脂蛋白(a)

脂蛋白(a)最早于1963年由K?re Berg在旨在識別人血漿中新抗原決定簇的研究中發現。如今，脂蛋白(a)已被確立為一種致動脈粥樣硬化、促炎、促氧化的脂蛋白，有充分證據將其濃度升高與心肌梗死、卒中和主動脈瓣狹窄風險的增加聯系起來

盡管證據頗為豐富，但由于長期缺乏有效且特異的療法，脂蛋白(a)檢測與干預的臨床實用性在數十年間一直受到限制。此外，脂蛋白(a)生物學的若干環節仍未被完全理解。脂蛋白(a)的肝臟合成機制、載脂蛋白(a)與LDL-載脂蛋白B的共價結合方式，以及脂蛋白(a)分解代謝的途徑，都尚未得到充分闡明。同樣，脂蛋白(a)的生理作用在很大程度上仍然成謎。

除生物學上的不確定性外，若干方法學和臨床方面的挑戰也限制了脂蛋白(a)融入常規實踐。檢測方法的標準化以及不依賴于異構體的檢測法仍至關重要。脂蛋白(a)在人群中高度偏態的分布及其種族差異，引發了關于普遍篩查還是針對性篩查的討論。此外，具有臨床意義的治療閾值仍不確定，尤其是在有效的新興療法不斷出現的背景下。

RNA類治療技術的出現，從根本上改變了脂蛋白(a)研究的格局。在過去十年間，多種RNA干擾策略相繼問世，可選擇性抑制肝臟中載脂蛋白(a)的生成。這些方法實現了循環脂蛋白(a)濃度前所未有的降低，降幅常超過80%–90%，并將脂蛋白(a)從一個無法治療的風險標志物轉變為可干預的治療靶點。

因果性問題仍在積極研究之中，尤其是在區分脂蛋白(a)究竟是因果性治療靶點，還是僅為心血管風險的生物標志物這一點上，心血管獲益的確切證據也有待正在進行的結局試驗加以確證。首批分別采用反義寡核苷酸和小干擾RNA (即pelacarsen和olpasiran) 的結局試驗結果，預計將于2026年或2027年初公布，有望就脂蛋白(a)的因果作用提供證據。

與此同時，其他靶向載脂蛋白(a)–LDL相互作用的RNA類藥物和小分子抑制劑也處于不同的開發階段。對于脂蛋白(a)濃度因遺傳因素而升高的個體及家庭而言，有效且精準的療法或許很快便會成為臨床現實。

文章整理自：Lancet Diabetes Endocrinol. 2026 Jun 8:S2213-8587(26)00102-6.