九位大咖萬字追問：神經(jīng)科學(xué)的終極悖論，記憶理論何時走向統(tǒng)一？

追問快讀：記憶的存儲涉及突觸、神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路等多個層面，其形成和鞏固依賴多尺度數(shù)據(jù)的整合。盡管記憶印跡表現(xiàn)出一定的穩(wěn)定性，但神經(jīng)活動的時間依賴性漂移現(xiàn)象廣泛存在，可能與實驗設(shè)計、時間尺度或刺激強度的差異有關(guān)。大腦或通過補償性學(xué)習(xí)機制，在動態(tài)更新中維持舊有記憶。未來通過標準化實驗范式和跨學(xué)科討論，有望更全面理解記憶的存儲機制及漂移的功能意義。

回憶過去，回憶的并非得是真實的過去。

馬塞爾·普魯斯特（Marcel Proust）在《追憶似水年華》一書中如此寫道。過往的經(jīng)歷、風(fēng)景，為什么會在回憶中變化模樣？我們的記憶真的是穩(wěn)定的嗎？

在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，關(guān)于大腦編碼和存儲記憶方式，也可分為兩類觀點：

（1）靜態(tài)的突觸變化，即“記憶印跡”（memory engram）：

有人認為學(xué)習(xí)會誘導(dǎo)基因表達的變化，這些變化最終會改變特定突觸的結(jié)構(gòu)和功能，形成物理記憶回路或記憶印跡?[1]。這些突觸的分子變化可以穩(wěn)定地持續(xù)一生??[2]。

（2）動態(tài)的神經(jīng)元集合，即“表征漂移”（representational drift）：

另一群人則認為外界輸入的信息通過特定的放電模式在大腦內(nèi)部表征，但會隨時間“漂移（drift）”。最初編碼經(jīng)驗的神經(jīng)元集合與實際存儲信息的神經(jīng)元集合并不相同——特定記憶信息是從一組神經(jīng)元的放電模式的計算空間中解碼出來的。

記憶印跡的案例

當前的學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)元模型集中在神經(jīng)元自主機制上，例如長時程增強（LTP）和長時程抑制（LTD），這些機制通過加強或減弱突觸權(quán)重來塑造存儲記憶的特定環(huán)路。學(xué)習(xí)會迅速誘導(dǎo)一組即刻早期基因（IEG）的表達，這些基因幫助協(xié)調(diào)涉及可塑性和信息存儲的多個過程。這些IEG的啟動子序列被用來“標記”在學(xué)習(xí)期間活躍的神經(jīng)元。在實驗中，通過讓光敏受體表達于在學(xué)習(xí)期間活躍的神經(jīng)元中，就可以在沒有任何外部經(jīng)驗或提示的情況下，通過光照激活這些神經(jīng)元而提取記憶。這一現(xiàn)象，為編碼學(xué)習(xí)的記憶印跡神經(jīng)元存儲和提取記憶的觀點奠定了基礎(chǔ)。

表征漂移的觀點

外部世界的信息通過大腦中特定的放電模式被內(nèi)部表示。盡管在特定經(jīng)驗中活躍的神經(jīng)元最初可能編碼信息，但根據(jù)神經(jīng)元活動的長期記錄顯示，這些神經(jīng)元在響應(yīng)相同刺激時的放電模式會隨時間變化。因此認為信息的內(nèi)部標識會“漂移”。漂移的經(jīng)典例子來自海馬體的位置神經(jīng)元?[3]，這些神經(jīng)元在動物空間移動到空間中的特定位置時會放電，而隨著時間的推移，盡管環(huán)境保持不變，編碼特定位置的位置神經(jīng)元仍然會發(fā)生變化。

近日，一場討論就此開展。猶他大學(xué)Jason Shepherd教授為了深入探索如何將這些不同的記憶模型統(tǒng)一起來，向在不同背景的研究者提出了以下三個問題：

信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

如何統(tǒng)一解釋不同印跡環(huán)路負責(zé)存儲特定記憶，而其神經(jīng)活動卻存在漂移現(xiàn)象？

收集哪些實驗數(shù)據(jù)有助于統(tǒng)一解釋上述現(xiàn)象？

接下來，讓我們看看九位神經(jīng)科學(xué)大咖的觀點。

André Fenton：突觸存儲的信息

類似于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的協(xié)方差矩陣

André Fenton

安德烈·芬頓

美國紐約大學(xué)神經(jīng)科學(xué)教授、紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)科學(xué)系主任

紐約州立大學(xué)博士學(xué)位。研究重點是空間記憶、海馬體功能和神經(jīng)疾病的神經(jīng)機制。尤其是，發(fā)現(xiàn)并確定了PKMzeta作為長期記憶的重要組成部分。研究成果發(fā)表在多個頂級科學(xué)期刊上，包括Neuron、Nature Neuroscience和PNAS。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

André Fenton：信息在大腦中的存儲，并非單一地位于神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平或突觸水平，而是兩者皆有。有一種錯誤的認識是將記憶視為外部世界強行“寫入”大腦的東西，但其實記憶的形成本質(zhì)上是一個雙向互動的過程，刺激信號與大腦的信息處理機制之間存在著深度的相互依賴關(guān)系——大腦會將其固有的"認知框架"投射到刺激上，從而實現(xiàn)信息的處理與存儲。這打破了傳統(tǒng)的二分法思維。信息并非靜態(tài)地存儲于某個特定位置，而是源自動態(tài)系統(tǒng)，存儲與提取的過程密不可分。

Endel Tulving概念化用了術(shù)語"ecphory"（最初來自 Richard Semon），并提出了一個記憶公式：

記憶表現(xiàn) (mem) ≈ I * C * M

I：存儲的信息，C：觸發(fā)回憶的線索，M：心理狀態(tài)

在這樣的動態(tài)系統(tǒng)中，記憶的儲存與訪問不可能拆分開來。很多海馬體神經(jīng)元既參與記憶的信息編碼，也參與回溯過程。

以CA1海馬體位置神經(jīng)元為例，它接收來自CA3的Schaffer側(cè)支以及來自內(nèi)嗅皮層（EC）的TA通路（temporoammonic，TA）等不同腦區(qū)的信號輸入。CA1群體放電常被認為表征當前位置，但2018年我們團隊發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，當CA3輸入占據(jù)主導(dǎo)時，CA1群體放電所表征的位置可能與當前實際位置相去甚遠，例如實驗小鼠通常會回避曾經(jīng)遭受電擊的地點。

全部環(huán)境位置信息分布式存儲在CA1的突觸中，來自CA3或EC的突觸前信息激活CA1中的不同突觸子集。而CA1輸出的表征到底是當前位置還是偏差位置，取決于CA3和EC輸入的相對貢獻。這一現(xiàn)象揭示了突觸活動與輸入信息之間的精妙協(xié)作，共同塑造了大腦的輸出表征。

從某種程度上說，突觸所存儲的信息類似于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的協(xié)方差矩陣，通過描述元素之間的相互作用來編碼信息，而網(wǎng)絡(luò)活動則能夠動態(tài)地生成或讀取這些信息，使得存儲與處理過程緊密交織，不可分割。

Q：如何統(tǒng)一解釋不同記憶印跡環(huán)路負責(zé)存儲特定記憶，而其神經(jīng)活動卻存在漂移？

André Fenton：想象記憶環(huán)路的突觸群是一個由眾多神經(jīng)元組成的群體，其活動狀態(tài)可以被看作是一個高維空間中的向量，每個神經(jīng)元的活動對應(yīng)一個維度。在這個復(fù)雜的高維空間中，盡管單個神經(jīng)元的活動可能會發(fā)生漂移，但通過降維技術(shù)（如主成分分析），我們發(fā)現(xiàn)這些看似雜亂無章的活動模式實際上可以被投射到一個或多個低維子空間中，從而產(chǎn)生穩(wěn)定且具有特定意義的輸出。

?影子之舞. 三維神經(jīng)活動投影到二維表面，投影角度代表群體活動所經(jīng)過的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)（突觸權(quán)重），不同角度產(chǎn)生不同低維投影結(jié)果。

如上圖所示，不同的神經(jīng)元活動模式，只要在關(guān)鍵的子空間維度上具有相似性，就能夠產(chǎn)生相同的記憶表征；反之，即使群體活動模式看似相似，如果它們通過不同的突觸連接網(wǎng)絡(luò)（強調(diào)不同的相關(guān)性模式），也可能引發(fā)截然不同的記憶內(nèi)容。（）

這種高維空間中的動態(tài)平衡機制，有效地化解了神經(jīng)元活動漂移與記憶穩(wěn)定性之間的矛盾，為我們理解記憶的復(fù)雜性提供了全新的視角。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

André Fenton：為了進一步驗證和整合這些理論，在所謂的記憶印跡神經(jīng)元活動的同時記錄神經(jīng)整體活動將大有助益。基于這樣的實驗設(shè)計，我們有一項研究正在進行中，并在bioRxiv上發(fā)布了初步報告。研究發(fā)現(xiàn)，在CA1網(wǎng)絡(luò)這樣的動態(tài)系統(tǒng)中，刺激并非僅僅作用于單個神經(jīng)元，而是引發(fā)整個神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的協(xié)同反應(yīng)。這一現(xiàn)象與自然界中許多群體行為（如鳥群、魚群的集體行動）有著異曲同工之妙，進一步強調(diào)了大腦作為一個復(fù)雜系統(tǒng)的整體性和協(xié)同性。

Loren Frank：皮層-海馬體-皮層循環(huán)

是記憶形成與檢索提取的核心機制

Loren Frank

洛倫·弗蘭克

加州大學(xué)舊金山分校生理學(xué)教授

研究重點是了解神經(jīng)回路的活動和可塑性支撐學(xué)習(xí)以及利用習(xí)得信息決策的能力，尤其關(guān)注海馬體和解剖學(xué)相關(guān)區(qū)域的神經(jīng)回路。使用多種技術(shù)，包括電生理學(xué)、成像和行為實驗，以研究大腦的神經(jīng)環(huán)路和功能。Frank博士的研究成果也發(fā)表在Nature、Neuron、Nature Neuroscience和Science等期刊上。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

Loren Frank：記憶存儲，變化不僅僅發(fā)生在單個突觸層面上，單個神經(jīng)元水平上的生物學(xué)特性也可能隨之變化。基因表達的變化可能會導(dǎo)致神經(jīng)元活動的變化，盡管目前我們確實不了解這些變化的范圍。

Q：如何統(tǒng)一解釋不同記憶印跡環(huán)路負責(zé)存儲特定記憶，而其神經(jīng)活動卻存在漂移？

Loren Frank：要理解這一現(xiàn)象，我們需要回到更基礎(chǔ)的層面重新思考。在形成日常生活中情景記憶的編碼過程中，外界刺激會驅(qū)動大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動，激活特定的神經(jīng)元群，這些神經(jīng)元放電代表了體驗中的視覺、聽覺、嗅覺和感覺等多模態(tài)信息。

這些活動模式最終會在海馬體中得到整合。作為情景記憶形成的關(guān)鍵中樞，海馬體內(nèi)的突觸（及其他可能的神經(jīng)元學(xué)特征）會快速變化，從而形成與特定事件相關(guān)的特異性編碼模式。

在這之后是記憶形成的第二階段，海馬體的神經(jīng)活動模式與皮層分布式表征相互關(guān)聯(lián)。這種關(guān)聯(lián)很可能通過突觸可塑性來實現(xiàn)，通過重新激活海馬體外的皮層神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)來實現(xiàn)記憶的“檢索”。這種皮層-海馬體-皮層的信息循環(huán)處理機制，是記憶形成和后續(xù)提取的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)。

基于這一框架，我們可以更好地解釋記憶的漂移：海馬體和皮層的神經(jīng)活動模式協(xié)同演化并維持功能連接，保證了記憶檢索的可行性。隨著皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)表征的漸進性重組，被檢索記憶的具體細節(jié)也可能隨之發(fā)生變化，這一特性可能是解釋記憶隨時間推移表現(xiàn)出的可塑性特征的關(guān)鍵機制。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

Loren Frank：從神經(jīng)環(huán)路的角度來看，該理論框架的核心預(yù)測是：跨不同腦區(qū)的協(xié)同性漂移已維持有效的記憶檢索能力。因此，對這種跨區(qū)域漂移的直接測量變得尤為關(guān)鍵。特別的，這些變化很可能主要發(fā)生在"離線"期間，即靜息得清醒狀態(tài)和睡眠階段。這就需要建立長時程的連續(xù)記錄范式，來實現(xiàn)對漂移變化情況和時機的追蹤。

Timothy O'Leary：印跡實驗揭示

漂移的統(tǒng)計特性，但非自然回憶過程

Timothy O'Leary

蒂莫西·奧萊里

英國劍橋大學(xué)信息工程與神經(jīng)科學(xué)教授

興趣方向是使生物神經(jīng)系統(tǒng)得以發(fā)展、自我組織、適應(yīng)和存儲信息的通用原理和機制。主要研究方向是利用工程學(xué)方法和實驗生理學(xué)研究神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)控制；旨在了解神經(jīng)系統(tǒng)可變性的來源、后果以及其對調(diào)控機制的影響。研究成果發(fā)布在Annual review of neuroscience、Nature neuroscience、Neuron等頂級期刊上。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

Timothy O’Leary：兩者兼有。大腦獲取新信息的過程，內(nèi)部特性的改變是歷史依賴性的，最終反映在行為變化上。具體而言，神經(jīng)環(huán)路會發(fā)生功能性重構(gòu)，通常會涉及突觸的變化。然而，即便假設(shè)所有的學(xué)習(xí)相關(guān)改變都發(fā)生在突觸水平（我們知道事實并非如此），信息的存儲和提取仍然是分布式的，這些信息的訪問只能通過神經(jīng)環(huán)路的聚集動態(tài)來實現(xiàn)。

為什么這一問題一直存在呢？很大程度上源于該領(lǐng)域某些具有里程碑意義的研究，其中最具代表性的是埃里克·坎德爾（Eric Kandel）對海兔鰓縮回反射的研究。這項工作成功識別了單個突觸的改變，而這些變化是習(xí)慣化行為的產(chǎn)生基礎(chǔ)。這一重要發(fā)現(xiàn)得以實現(xiàn)，主要是因為研究者巧妙地利用了特定神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)中的一個異常狹窄的信息處理瓶頸。需要特別指出：也正是該神經(jīng)環(huán)路便于實驗操作的特征，使其成為了神經(jīng)系統(tǒng)的特例。因此，盡管這項研究揭示了一些具有普遍意義的機制（如相關(guān)的分子生物學(xué)通路），但我們不應(yīng)期望，在其他物種或更復(fù)雜的神經(jīng)環(huán)路中，觀察到如此簡單的連接以及精確的突觸-行為對應(yīng)關(guān)系。

因此，存在一個“實驗?zāi)Ｐ拖到y(tǒng)”悖論：如果選擇那些允許進行通常難以實現(xiàn)的實驗操作的特殊模型，最終可能難以得到普適性的結(jié)論。

Q：如何統(tǒng)一解釋不同記憶印跡環(huán)路負責(zé)存儲特定記憶，而其神經(jīng)活動卻存在漂移？

Timothy O’Leary：我們需要謹慎評估印跡實驗所提供的證據(jù)級別。這類經(jīng)典實驗確實展示了，在某種條件學(xué)習(xí)過程中被標記的印跡神經(jīng)元群的行為與其在再激活時的行為表現(xiàn)之間的顯著相關(guān)性。例如，足部電擊與視覺刺激的配對而誘發(fā)的凍結(jié)行為。

在印跡再激活期間，行為是否存在某種程度的變化？是的。在印跡再激活過程中，網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)是否存在某種程度的變化？無疑。那么，我們是否認為這種誘導(dǎo)出的“記憶”重現(xiàn)等同于自然的回憶過程？我不認為如此。因為，重新激活記憶神經(jīng)元的方法產(chǎn)生的神經(jīng)活動模式是大腦永遠不會內(nèi)源性產(chǎn)生的。不過，只要實驗刺激的神經(jīng)元群足夠重疊、神經(jīng)表征足夠近似“真實印跡”，就可能導(dǎo)致類似于條件反應(yīng)的行為偏向。

盡管細節(jié)仍有爭議，但業(yè)界普遍認同：印跡的識別和操縱本質(zhì)上是一種統(tǒng)計學(xué)意義的群體水平分析，這正是“漂移”概念的應(yīng)用場景。在群體水平層面，神經(jīng)環(huán)路可以顯著表征記憶的漂移，同時仍然允許編碼關(guān)聯(lián)之間的二進制區(qū)分。這不僅能統(tǒng)一相關(guān)實驗觀察，也在漂移研究中得到了反復(fù)驗證。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

Timothy O’Leary：目前已有多篇漂移相關(guān)文獻分析發(fā)現(xiàn)，即使是在發(fā)生漂移的神經(jīng)元群體中，行為相關(guān)信息的解碼準確率仍顯著高于隨機水平。例如，在動物行為學(xué)實驗中，即便存在漂移，仍能解碼得出動物在迷宮中的運動軌跡。而這種解碼僅是利用了特定神經(jīng)環(huán)路中少量神經(jīng)元活動構(gòu)建的相對簡單的統(tǒng)計模型，大腦的實際解碼能力可能遠超于此。

日后更多的研究數(shù)據(jù)，我個人希望看到對多個神經(jīng)環(huán)路的神經(jīng)表征的長期研究，以跟蹤觀察印跡的演變過程及不同神經(jīng)環(huán)路間的協(xié)同進化。這將有助于我們梳理與行為改變相關(guān)的關(guān)鍵成分，并深入理解大腦整體協(xié)同演化的程度。

總的來說，漂移確實存在，但其程度因神經(jīng)環(huán)路而異。即使在發(fā)生顯著漂移的神經(jīng)環(huán)路中，行為相關(guān)信息仍能在相應(yīng)時間尺度上得到有效保持。這符合生物學(xué)系統(tǒng)的基本需要。實驗室觀察結(jié)果，往往會受到教科書模式與生物學(xué)現(xiàn)實的雙重影響。

Tomás Ryan：表征漂移

可能源于印跡間的動態(tài)競爭

Tomás Ryan

托馬斯·瑞安

愛爾蘭特林蒂學(xué)院神經(jīng)科學(xué)教授、Ryan實驗室首席研究員

劍橋大學(xué)分子神經(jīng)科學(xué)博士。在麻省理工學(xué)院擔任博士后研究員，參與新型遺傳方法的開發(fā)。他于2017年在都柏林特林蒂學(xué)院成立研究小組，擔任副教授和首席研究員，同時在墨爾本大學(xué)擔任聯(lián)合教職，研究團隊獲得多個機構(gòu)的支持。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

Tomás Ryan：對于這一問題的討論，取決于我們對“信息”的定義。在神經(jīng)科學(xué)研究中，“信息”常被簡單理解為神經(jīng)可塑性或神經(jīng)元活動與某些刺激呈現(xiàn)的相關(guān)性。從這個意義上說，記憶可以說是在多個層次上存儲的。但更本質(zhì)的問題是，這些層面上的生物學(xué)活動如何實現(xiàn)記憶功能。深入探尋“信息”的本質(zhì)，我想知道動物對外界的認知如何以印跡形式在大腦中存儲。在我看來，長期記憶存儲的合理位置是連接組（connectome）的拓撲結(jié)構(gòu)中。換言之，信息的編碼主要通過大腦微觀結(jié)構(gòu)神經(jīng)環(huán)路的穩(wěn)定性改變來實現(xiàn)。特定的分子、神經(jīng)元器、突觸和神經(jīng)元肯定都參與了這種記憶印跡的編碼，但就信息的保存和編碼而言，這些個體組件可能并非必不可少。

Q：如何統(tǒng)一解釋不同記憶印跡環(huán)路負責(zé)存儲特定記憶，而其神經(jīng)活動卻存在漂移？

Tomás Ryan：我不認為記憶印跡理論與表征漂移這兩種現(xiàn)象是相互矛盾的。一方面，通過行為實驗操縱印跡集群已經(jīng)驗證了印跡理論的有效性。另一方面，我們觀察到神經(jīng)元群體活動隨時間發(fā)生動態(tài)變化，即所謂的表征漂移現(xiàn)象。更具建設(shè)性的研究方向是：探討如何構(gòu)建一個統(tǒng)一的印跡理論框架，使其能夠自然地包含表征漂移這一現(xiàn)象。這種整合將帶來兩個關(guān)鍵問題：“如何深化我們對印跡的理解？”、“這種統(tǒng)一理論框架會做出哪些預(yù)測？”

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

Tomás Ryan：兩個顯而易見的問題，“這些漂移的神經(jīng)表征從何而來？”、“原始表征發(fā)生了什么？”印跡實驗表明，原始表征并未消失，而是以靜默狀態(tài)繼續(xù)存在于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中。

然而，我們對漂移表征的起源知之甚少。這些漂移表征是否在最初學(xué)習(xí)階段就已形成，只是處于靜默狀態(tài)？它們是否反映了印跡形成過程中的簡并性（degeneracy）或冗余性（redundancy）？或者，它們是否代表了動物在生命歷程中持續(xù)習(xí)得的新印跡？

從更宏觀的角度來看，所謂的“表征漂移”可能僅僅是我們?yōu)榇竽X中不同印跡之間的動態(tài)競爭的現(xiàn)象學(xué)描述。

Kari Hoffman：動態(tài)神經(jīng)元集群

平衡記憶靈活性與穩(wěn)定性

Kari Hoffman

卡麗·霍夫曼

美國范德堡大學(xué)心理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)副教授

美國亞利桑那大學(xué)博士學(xué)位。研究重點是認知神經(jīng)科學(xué)，特別是在感知、注意力和記憶方面。她的實驗室使用行為實驗、腦成像和計算模型來研究大腦如何處理信息和指導(dǎo)行為，研究方向主要集中在理解大腦的神經(jīng)環(huán)路和功能，特別是在視覺感知和注意力方面。Hoffman博士的研究成果發(fā)表在多個頂級科學(xué)期刊上，包括Journal of Neuroscience和Neuron。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

Kari Hoffman：首先，我同意“信息在某種程度上存儲在大腦中”這個基本假設(shè)，雖然這一觀點在認知神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域仍存在爭議。信息可以存儲在大腦中的多個層面，包括突觸、神經(jīng)元、環(huán)路以及軀體，甚至，可以完全外化到環(huán)境中，包括通過高度結(jié)構(gòu)化的符號系統(tǒng)（如文字記錄、圖像資料）以及簡單的環(huán)境線索（如視覺提示物）。這些多樣化的存儲模式構(gòu)成了記憶系統(tǒng)的重要組成部分。

Q：如何統(tǒng)一解釋不同記憶印跡環(huán)路負責(zé)存儲特定記憶，而其神經(jīng)活動卻存在漂移？

Kari Hoffman：誰說記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)僅限于單一機制或?qū)用妫?strong>我們需要謹慎使用“記憶”或“記憶印跡”等術(shù)語，這些術(shù)語可能意味著，經(jīng)驗創(chuàng)造了獨立的生物學(xué)容器（biological bins）來儲存離散記憶，記憶是“從頭”創(chuàng)建的實體，神經(jīng)可塑性須限定存在于單一層面——這些假設(shè)都值得商榷。

我并不認為，多重機制的共存要比跨尺度理解大腦功能更復(fù)雜。以突觸為例，短時程突觸可塑性機制（如促進和適應(yīng)），與長時程突觸修飾機制可以共存。具體而言，突觸后受體的改變能夠持續(xù)調(diào)節(jié)突觸強度。雖然這種長時程效應(yīng)理論上可能掩蓋短時程變化，但實際上兩種過程往往疊加作用，使短時程突觸可塑性能夠在后來新的基線上發(fā)揮作用。

在神經(jīng)環(huán)路水平上，新的神經(jīng)元群可能被招募參與編碼，以更替原有的“參與者”，但總體上保持了從先前經(jīng)驗中形成的模式。盡管記憶印跡的成員可能會系統(tǒng)地、有結(jié)構(gòu)地變化，但這些變化仍然可以保持模式的可解碼性或身份，使生物能夠根據(jù)隨時間所積累的知識（綜合記憶）做出適應(yīng)性反應(yīng)。

構(gòu)成結(jié)構(gòu)化記憶的神經(jīng)元群體之間的動態(tài)變化，有助于資源重新分配，使得那些最佳生理狀態(tài)（如特定興奮性水平、突觸密度或穩(wěn)態(tài)可塑性特征）的神經(jīng)元優(yōu)先參與新信息的神經(jīng)編碼。在某些情況下，這種重新分配甚至可能涉及到不同腦區(qū)對特定記憶表征的的主導(dǎo)權(quán)的逐漸變化。

盡管這一理論框架仍是一種推測，但考慮到長期記憶相關(guān)的證據(jù)，確實來自不同腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路，問題關(guān)鍵不在于這種動態(tài)“是否”存在，而是“如何”實現(xiàn)。目前時機已經(jīng)成熟，可以構(gòu)建模型來研究在神經(jīng)表征漂移條件下維持信息模式所需的機制，權(quán)衡信息容量、泛化能力與能量效率，并通過實證研究確定相關(guān)的生物約束。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

Kari Hoffman：需要指出的是，我們對神經(jīng)元集群整體水平的理解，遠不及對IEG活動標記或突觸可塑性水平的認識。即使是經(jīng)典的關(guān)注時間分辨“記憶印跡”的神經(jīng)重放（Replay）研究，也主要基于神經(jīng)元組成相對固定的假設(shè)來評估神經(jīng)元集群活動。要確鑿地否定記憶的“集群整體觀”，需要長期追蹤神經(jīng)元集群及其成員在不同記憶形成過程中的動態(tài)活動模式。

從進化的角度來看，可以預(yù)測壽命更長、皮質(zhì)更大、更高級的物種可能會從“動態(tài)神經(jīng)元集群（fluid ensemble）”層面的模式分配中獲得更多優(yōu)勢。與動態(tài)神經(jīng)元集群相關(guān)的現(xiàn)象，如“表征漂移”，可能是保留了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拓撲模式，以支撐靈活的長期記憶功能。這一假設(shè)仍需要更多實驗證據(jù)支持。

林映晞：“記憶”環(huán)路

僅是獲取記憶的容器

林映晞

Yingxi Lin

美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)科學(xué)教授

清華大學(xué)工程物理系學(xué)士，哈佛大學(xué)博士。研究方向主要集中在理解神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和疾病的分子機制，特別是在神經(jīng)退行性疾病方面。她的實驗室使用多種模型系統(tǒng)，包括小鼠和細胞培養(yǎng)，以研究基因表達、信號傳導(dǎo)和細胞相互作用在神經(jīng)發(fā)育和疾病中的作用。曾在多個頂級科學(xué)期刊上發(fā)表研究成果，包括Neuron、Nature Neuroscience和Cell。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

林映晞：我認為信息存儲在系統(tǒng)級別，并且由神經(jīng)元集合和連接它們的突觸組成。然而，現(xiàn)在說這些神經(jīng)元和突觸本身就是存儲記憶的位置還為時過早，它們可能只是起到訪問記憶的作用。除此之外，應(yīng)該考慮，記憶印跡環(huán)路中存在不同的功能性活躍神經(jīng)元集。當然，大腦可能沒有特定的記憶存儲部位，神經(jīng)元和突觸可能只是大腦表達記憶的一部分。

Q：如何統(tǒng)一解釋不同記憶印跡環(huán)路負責(zé)存儲特定記憶，而其神經(jīng)活動卻存在漂移？

林映晞：了解分布式記憶環(huán)路及其漂移背后的生物學(xué)意義，把當前技術(shù)所識別的“記憶”環(huán)路僅當作是獲取記憶的容器，可以幫助進一步理解和整合這些現(xiàn)有的實驗觀察結(jié)果。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

林映晞：非常需要通過實驗來探究“印跡”神經(jīng)元漂移的原因及其方式。首先，我建議徹底監(jiān)測漂移的“印跡”神經(jīng)元以及其突觸連接。

Cian O'Donnell：簡并性或可以

統(tǒng)一解釋記憶穩(wěn)定性與漂移并存

Cian O'Donnell

基安·奧唐納·芬頓

阿爾斯特大學(xué)計算機科學(xué)與智能系統(tǒng)教授

愛丁堡大學(xué)神經(jīng)信息學(xué)博士。致力于計算神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的三個課題：1）大腦的學(xué)習(xí)和記憶；2）自閉癥的神經(jīng)回路功能障礙；3）神經(jīng)科學(xué)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計方法。他獲得了多項資助，涉及突觸可塑性和神經(jīng)精神疾病的研究。并在多個頂級科學(xué)期刊上發(fā)表研究成果，包括Neuron、Journal of Neuroscience和PLoS Computational Biology等。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

Cian O'Donnell：神經(jīng)環(huán)路中的突觸！突觸可塑性在該領(lǐng)域一直被視為大腦存儲記憶的主要機制，至今還沒有任何充分理由質(zhì)疑這一觀點。

Q：如何統(tǒng)一解釋不同記憶印跡環(huán)路負責(zé)存儲特定記憶，而其神經(jīng)活動卻存在漂移？

Cian O'Donnell：根據(jù)Eve Marder等人對深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的最新研究結(jié)果，簡并性（degeneracy）可能在大腦中無處不在。許多不同的神經(jīng)元可以實現(xiàn)相同的環(huán)路功能，達到一樣的傳遞記憶效果。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

Cian O'Donnell：理想的實驗方案是在活體動物模型中進行長期追蹤研究：首先在記憶編碼前和編碼過程中，監(jiān)測數(shù)千個突觸的強度變化，同時記錄其對應(yīng)突觸前/后神經(jīng)元的電生理活動和基因表達譜；隨后在記憶提取階段（數(shù)天或數(shù)周后），重復(fù)進行相同的測量。

這些實驗應(yīng)在已知參與初始記憶編碼的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路中進行。基于實驗數(shù)據(jù)，我們可以分析突觸可塑性與神經(jīng)元活動模式之間的關(guān)聯(lián)，進而探究這些變化如何影響記憶相關(guān)的行為表現(xiàn)。

Evan Schaffer：記憶穩(wěn)定性與

實驗方法和時間尺度密切相關(guān)

Evan Schaffer

埃文·謝弗

美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)助理教授

哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)博士。研究方向包括循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)問題，工作期間開發(fā)了嗅覺系統(tǒng)中隨機連接性后果的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以及檢查蒼蠅全腦活動的新方法。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

Evan Schaffer：我其實不完全認同這個問題的前提，我認為這個問題的關(guān)鍵不在于判定哪個層面更準確，而在于如何整合來自不同層面的實驗證據(jù)。現(xiàn)有研究提供了令人信服的證據(jù)，包括海馬體在內(nèi)的多個腦區(qū)的神經(jīng)活動模式都呈現(xiàn)時間依賴性的動態(tài)變化。

因此，我認為，信息無法以終生穩(wěn)定的方式存儲在海馬體的神經(jīng)元或突觸中。雖然這種動態(tài)特性可能不適用于所有腦區(qū)。但這促使我們重新思考：在缺乏永久性印跡的情況下，大腦是如何維持記憶的？我認為，可能存在補償性學(xué)習(xí)機制，大腦可能通過持續(xù)更新記憶來應(yīng)對漂移，這樣就可以在不破壞舊有記憶的情況下持續(xù)學(xué)習(xí)。

Q：如何統(tǒng)一解釋不同記憶印跡環(huán)路負責(zé)存儲特定記憶，而其神經(jīng)活動卻存在漂移？

Evan Schaffer：我認為我們觀察到的記憶印跡與表征漂移之間的矛盾，可能是由于實驗設(shè)計的尺度和方法學(xué)差異造成的。在數(shù)天的時間尺度上記憶似乎穩(wěn)定，數(shù)周的穩(wěn)定性證據(jù)則較少。此外，穩(wěn)定性程度還取決于經(jīng)歷相同刺激的次數(shù)等因素。因此，從這個角度來看，這種看似矛盾的現(xiàn)象，可能與實驗范式的不同有關(guān)。

Q：信息存儲在大腦中的神經(jīng)元（或神經(jīng)環(huán)路）水平還是突觸水平？

Evan Schaffer：我認為，在不同實驗室中標準化實驗范式，會對這一爭論的結(jié)果的調(diào)和有所幫助。如果神經(jīng)表征的差異確實源于時間尺度和實驗設(shè)計，那么就讓兩個實驗室就保持實驗的細節(jié)一致并進行平行對照比較。

雖然證明了記憶的穩(wěn)定性或漂移現(xiàn)象源于實驗細節(jié)，也不足以統(tǒng)一記憶的理論框架，但這確實為統(tǒng)一理論的計算工作提供了有利的約束規(guī)則。

結(jié)語

Jason Shepherd

杰森·謝福德

美國猶他大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)副教授

約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位，并在麻省理工學(xué)院接受博士后培訓(xùn)。他是 Peter 和 Patricia Gruber 神經(jīng)科學(xué)國際研究獎、國際神經(jīng)化學(xué)學(xué)會青年研究員獎、Chan Zuckerberg Initiative Ben Barres 早期職業(yè)加速獎、防止失明研究 Stein 創(chuàng)新獎、NIH 主任變革性研究獎的獲得者，并且是美國國家科學(xué)院 Kavli 研究員。

Jason Shepherd：在設(shè)計這場“記憶穩(wěn)定性與漂移的悖論”的問題時，我故意選擇了兩方極端觀點，但討論中各位記憶專家都并沒有站其中一方觀點。大家的立場是記憶的儲存涉及了突觸、神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路等多個層面。事實上，如今神經(jīng)科學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)，正是如何整合從基因表達到行為表現(xiàn)的不同分析尺度的數(shù)據(jù)，來理解記憶是如何形成和鞏固的。

目前的技術(shù)限制仍然明顯：記憶印跡神經(jīng)元的標記，主要依賴于IEGs啟動子等相當粗略的方法。發(fā)展更精準的“突觸印跡”標識技術(shù)，有助于揭示神經(jīng)環(huán)路隨時間演變的精細動態(tài)特征。

盡管漂移現(xiàn)象被普遍承認，但其功能性意義及是否是簡并性或冗余性的表現(xiàn)仍存在爭議。傳統(tǒng)的“靜態(tài)”突觸可塑性模型（源自海兔等簡單模型生物的研究）已逐漸被更復(fù)雜的系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)觀點所補充。統(tǒng)一靜態(tài)突觸可塑性或連接組假說中，信息最終被存儲為永久“地圖”，應(yīng)考慮到神經(jīng)元群體動態(tài)和大腦表征進化。

最終，神經(jīng)科學(xué)家必須更好地定義所使用的術(shù)語。“信息”是什么，它在大腦中如何“表示”？什么是“印跡”？這些術(shù)語會根據(jù)分析層面的不同而代表著不同的含義。推動該領(lǐng)域前進的最佳方式，是為專家們創(chuàng)造更多機會，讓他們聚集在一起，討論跨越分析層面和知識范圍的話題。

https://www.thetransmitter.org/the-big-picture/what-makes-memories-last-dynamic-ensembles-or-static-synapses/

參考文獻：

1. Tonegawa S, Liu X, Ramirez S, Redondo R. Memory Engram Cells Have Come of Age. Neuron. 2015;87(5):918-931. doi:10.1016/j.neuron.2015.08.002

2. Redondo RL, Morris RG. Making memories last: the synaptic tagging and capture hypothesis. Nat Rev Neurosci. 2011;12(1):17-30. doi:10.1038/nrn2963

3. Ekstrom AD, Hill PF. Spatial navigation and memory: A review of the similarities and differences relevant to brain models and age. Neuron. 2023;111(7):1037-1049. doi:10.1016/j.neuron.2023.03.001

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