微生態與免疫穩態丨免疫復雜性讀書會第7期

導語

人類微生態組廣泛定植于腸道等部位，與免疫系統形成雙向調控網絡。微生態通過其結構成分（如脂多糖）和代謝產物（如短鏈脂肪酸）激活宿主模式識別受體，調節先天與適應性免疫，維持免疫耐受與防御平衡。生態失調會破壞這一穩態，誘發炎癥性腸病、系統性紅斑狼瘡等疾病。本期讀書會為免疫復雜性讀書會第7期，寧夏醫科大學總醫院腫瘤醫院陳萍副院長將基于多年思考分享微生態與免疫穩態主題。

集智俱樂部聯合廣州市荔灣中心醫院秦健勇醫生、四川大學生物醫學工程學院敖平教授、天津工業大學數學科學學院雷錦志教授、中山大學附屬腫瘤醫院張曉實教授以及中國科技大學生命科學院博士生秦曉玉共同發起，以免疫學為具體場景，以復雜科學為方法論，試圖整合范式轉型與理論構建、機制研究與數理建模、藥物研發和臨床實踐以腫瘤免疫治療為核心問題探討21世紀生命科學認知范式轉型的關鍵細節。

自2026年4月13日啟動，每周一晚19：30-21：30進行，持續時間預計26周。歡迎對腫瘤免疫學、系統生物學、復雜網絡與數學生物學交叉領域感興趣的朋友加入！

報告簡介

人體擁有一個多樣而復雜的微生態群落，稱為微生態組，主要由細菌組成，但也包括病毒、真菌和古細菌。這種微生態網絡定植于多個解剖壁龕，包括胃腸道、皮膚、呼吸道、泌尿生殖系統和口腔，建立了適應每種環境的獨特生態系統。受遺傳因素、飲食、生活方式、年齡和抗生素使用的影響，微生態組的組成和豐度在個體和身體各部位之間存在顯著差異。

在這些生態系統中，腸道微生態組由于其高微生態密度及其在免疫和代謝過程中的核心作用而得到了最廣泛的研究。其他微生態群，如皮膚、口腔、呼吸道和泌尿生殖系統的微生態群，也有助于免疫監測、免疫耐受和感染預防。除了在消化方面的作用外，微生態組還積極參與免疫系統的發育和成熟，特別是在生命早期。早期接觸多樣化的微生態群對于教育免疫系統、促進對共生微生態的耐受性以及幫助區分自我和非自我至關重要。

人類的胃腸道被大量微生態定殖，稱為腸道微生態群，包括腸球菌、瘤胃球菌、擬桿菌、雙歧桿菌、普雷沃氏菌、大腸桿菌、嗜粘桿菌、厚壁菌門（包括梭狀芽胞桿菌和乳桿菌）和玫瑰菌屬，對腸道健康和總體健康至關重要。腸道菌群的生態失調與一系列疾病有關，從代謝紊亂（如肥胖和糖尿病）到自身免疫性疾病和癌癥，它們對整體健康的深遠影響。

免疫系統是一個由細胞、組織和器官組成的復雜網絡，保護身體免受病原體和疾病侵害。它由兩個相互關聯的分支組成：先天免疫反應和適應性免疫反應。先天免疫反應是身體對抗病原體的第一道防線，遇到病原體時會迅速行動。它包括皮膚和黏膜等物理屏障，以及中性粒細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞等先天免疫細胞。這些細胞識別病原體共享的病原體相關分子模式，并發起免疫反應以消滅它們。

另一方面，適應性免疫反應是一種隨著時間發展的防御機制，更具特異性和定制性。它涉及淋巴細胞，包括T細胞和B細胞，這些是專門化的免疫細胞。適應性免疫反應依賴于淋巴細胞識別并建立針對特定抗原記憶的能力。總之，免疫系統依賴于先天免疫與適應性免疫反應之間的緊密聯系，淋巴系統作為這兩條分支之間的重要紐帶。

人類微生態組與免疫系統之間的關系建立在一個高度復雜和精細調控的雙向通信網絡之上，這對于維持宿主體內平衡至關重要。

從發育的最早階段開始，微生態組就通過促進對共生體和無害環境抗原的免疫耐受，同時增強免疫系統識別和消除潛在威脅的能力，發揮著基本的教育作用。這種持續的溝通是由特定的分子信號介導的，這些分子信號作為微生態成分和宿主免疫細胞之間的橋梁，實現有效和適應性的免疫調節。這種調節是基于對微生態相關分子模式（MAMPs）的識別，這種保守的微生態結構被先天免疫系統的專門受體檢測到，稱為模式識別受體（PRRs）。其中，toll樣受體（Toll-like receptor,TLRs）是關鍵免疫監視的組成部分，在生理和病理背景下都有充分記錄的作用。MAMPs是細菌、病毒和真菌的高度保守的結構成分，如脂多糖（LPS）、肽聚糖、鞭毛蛋白、脂質膽酸和微生態核酸。PRRs由免疫細胞如巨噬細胞、樹突狀細胞、上皮細胞和某些B淋巴細胞表達，位于細胞膜、內體室或細胞質中。其中，TLRs因其在免疫監視和對共生微生態群的耐受調節中的核心作用而被廣泛研究。TLR激活觸發細胞內信號級聯反應，最終激活轉錄因子如NF-κB、IRF3和IRF7，這些轉錄因子驅動促炎細胞因子、I型干擾素和其他免疫介質的表達。由MAMPs、PRRs和TLRs介導的信號傳導能夠檢測和消除病原微生態，同時也在建立免疫耐受和維持與共生微生態群的和諧關系中發揮關鍵作用。

其次，越來越多的證據強調了微生態衍生代謝物在宿主-微生態群界面上作為免疫調節介質的關鍵作用。這些生物活性化合物由共生菌通過發酵和生化轉化合成，影響先天和適應性免疫途徑。其中最研究的有短鏈脂肪酸（SCFAs）、吲哚、色氨酸代謝、次生膽汁酸和微生態維生素，每一種都通過受體介導的信號傳導或表觀遺傳調節對免疫細胞和上皮功能產生特異性影響。

SCFA-主要是醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽-代表了最相關的免疫調節分子。SCFAs的免疫作用是通過它們與受體（如GPR41、GPR43和GPR109A）的相互作用介導的，這些受體在上皮細胞、免疫細胞和內皮細胞上表達。這些受體的激活誘導IL-10的產生，降低IL-6和TNF-α，并促進更耐受的免疫譜。特別是SCFA-GPR43軸調節Treg擴增和巨噬細胞穩態，在預防炎癥和代謝性疾病中發揮核心作用。色氨酸衍生的吲哚、犬尿酸和血清素通過參與AhR/IL-22通路影響粘膜免疫，這對于維持上皮完整性、誘導抗菌肽合成和促進組織修復至關重要。吲哚還支持Treg擴增和第3組先天淋巴樣細胞（ILC3s）的分化，這對于防御粘膜表面的細胞外細菌至關重要。類似地，原肝膽汁酸的微生態轉化產生的次級膽汁酸通過FXR/TGR5軸發揮免疫調節作用，促進上皮再生和抑制炎癥。

總之，SCFAs、Treg調節和上皮屏障完整性的整合定義了微生態組-免疫-穩態軸。這個軸作為一個反饋回路：微生態代謝物促進Treg誘導和上皮健康，而免疫系統和屏障機制塑造微生態組成和代謝物的產生。當這種平衡得以保持時，它確保了耐受性、病原體防御和系統平衡。相反，它被遺傳、飲食或環境因素破壞會導致生態失調、慢性炎癥和免疫介導的疾病，從IBD和代謝綜合征到神經精神和自身免疫性疾病。

生態失調被定義為微生態組的組成和功能失衡，特別是胃腸道內的微生態組，破壞宿主與其微生態群落之間的共生關系。在健康狀況下，腸道微生態群在免疫系統的成熟和調節中發揮著必不可少的功能。這些功能包括誘導對共生抗原的免疫耐受，以及通過利基競爭和產生有益代謝物來保護病原體。然而，當這種平衡被破壞時破壞后，關鍵細菌種類的喪失，以及潛在致病微生態的擴張，導致了生態失調特征的促炎狀態。

生態失調最顯著的臨床表現是炎癥性腸病（IBD），基因組和元基因組測序研究表明，IBD患者的細菌多樣性明顯減少，特別是在厚壁菌門的有益成員中，如糞桿菌 prausnitzii，一種眾所周知的抗炎細菌和丁酸生成菌，一種維持腸粘膜完整性所必需的短鏈脂肪酸。與此同時，來自變形桿菌門，特別是腸桿菌科的潛在致病菌的增加也有文獻記載。這些細菌通過產生脂多糖（LPS）和其他促炎分子參與炎癥過程。這些微生態失衡觸發先天和適應性免疫反應的失調激活。受干擾的微生態群和模式之間的異常相互作用識別受體（PRRs），包括toll樣受體（TLRs）和nod樣受體（NLRs），促進促炎細胞因子如IL-1β、TNF-α和IL-6的過度分泌，以及趨化因子，促進慢性炎癥循環，逐步損害腸黏膜。研究表明，IBD的生態失調可導致全身性炎癥并影響腸外器官，增加關節炎、皮炎和肝臟疾病的風險。

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種復雜的系統性自身免疫性疾病，以自身抗體的產生和多器官損傷為特征。SLE既受腸道微生態群失調的影響，也有助于腸道微生態群失調。微生態組成的改變可引發免疫失衡，促進自身抗體的產生和全身性炎癥，而SLE的慢性炎癥特征進一步破壞了有益的微生態群落，形成了一個維持疾病進展的反饋循環。大量研究表明，SLE患者腸道微生態組的組成發生了顯著變化，包括有益的共生菌如厚壁菌門、雙歧桿菌、糞桿菌和乳酸菌減少，以及潛在致病性細菌如疣狀瘤胃球菌和家禽腸球菌的增加。此外，在SLE患者的微生態組中也觀察到功能變化，如短鏈脂肪酸（SCFAs）的產生減少和促炎代謝產物如脂多糖（LPS）和三甲胺n -氧化物（TMAO）的增加，這可能導致全身性炎癥和疾病特征的免疫失調。

人類微生態組和免疫系統之間的相互作用已經成為21世紀生物學中最具變革性的發現之一，深刻地改變了我們對人類生理學和眾多疾病起源的理解，有證據表明，腸道微生態群在免疫調節、維持上皮完整性和系統穩態方面發揮著重要作用，而生態失調可引發感染性、慢性、自身免疫性、腫瘤和神經系統疾病的臨床相關后果。在過去的十年中，研究表明微生態組是免疫細胞成熟、細胞因子分泌和上皮屏障功能的關鍵調節劑，并推動了包括益生菌、益生元、共生菌和糞便微生態群移植（FMT）在內的干預措施的發展，這些干預措施在恢復微生態平衡和調節免疫應答方面顯示出良好的效果。

綜上所述，人類微生態組與免疫系統之間存在著高度協調的雙向互動網絡，其核心在于微生態代謝產物與宿主免疫受體的精確對話。維持這一網絡的穩態對機體免疫耐受、病原防御及組織修復至關重要。生態失調則打破這一平衡，驅動多種免疫介導疾病的發生與發展。隨著宏基因組學、代謝組學及無菌動物模型等技術的發展，我們對微生態組-免疫軸的理解不斷深化。未來，基于個體微生態組特征的精準干預策略，如靶向調控特定菌群或其代謝產物，有望成為治療慢性炎癥、自身免疫病及腫瘤的新型手段。深入解析微生態與免疫系統之間的分子對話機制，不僅為疾病防治提供新思路，也推動了從“殺菌”向“調菌”的醫學范式轉變。

分享大綱

核心概念

曾經有人將人體結構簡化分解為三部分：代謝系統、免疫系統與微生態系統；復雜生命的誕生是建立在整個生物圈共演化的基礎上的，而不僅僅是宇宙中獨一無二的地球復雜系統演化的產物。雖然動物界的物種各有自己的獨特生存技能，但已知人類擁有復雜度最高的生命結構圖式，這一復雜性主要來自人類獨特的大腦。作為人體的重要組成部分的微生態也是復雜性的重要基礎，其主要部分位于消化道，細胞數量是受精卵分裂而來的成年體細胞數量的10倍以上，包含一個異質性極高的龐大群落，與與體細胞構成一個共生系統。

1. 微生態組的結構與功能多樣性

人體微生態組是由細菌、病毒、真菌和古細菌組成的復雜群落，定植于胃腸道、皮膚、呼吸道等多部位，其組成受遺傳、飲食、年齡和抗生素等因素影響。腸道微生態組因密度高、功能核心而備受關注，其他部位微生態也參與免疫調節和感染防御。

1. 免疫系統的雙重防御與微生態教育作用

免疫系統包含先天性和適應性免疫分支，通過模式識別受體（如TLRs）識別微生態相關分子模式。微生態組尤其在生命早期通過促進免疫耐受、訓練免疫識別，對免疫系統的發育和功能成熟起關鍵教育作用。

1. 微生態代謝產物的免疫調節軸

微生態衍生代謝物（如短鏈脂肪酸、色氨酸代謝物、次級膽汁酸）通過受體介導的信號通路調節免疫平衡，維持上皮屏障完整，并影響調節性T細胞等功能，構成“微生態組-免疫-穩態”核心調控網絡。

1. 生態失調與免疫疾病的雙向關聯

微生態組成和功能失衡可破壞宿主-微生態共生，導致促炎狀態。生態失調與炎癥性腸病、自身免疫病（如系統性紅斑狼瘡）等相關，表現為有益菌減少、致病菌擴增、代謝紊亂，進而通過免疫通路驅動慢性炎癥和全身性病變。

1. 微生態靶向干預的轉化前景

基于對微生態-免疫互作機制的深入理解，益生菌、益生元、合生制劑及糞便微生態移植等策略，通過恢復微生態平衡、調節免疫反應，為慢性炎癥、自身免疫病和腫瘤等疾病提供了新型治療思路，推動醫學向“調控微生態”范式轉變。

主講人介紹

主講人：陳萍，寧夏醫科大學總醫院腫瘤醫院副院長、腫瘤內二科科主任，從事臨床、教學、科研工作20余年。曾在國內外腫瘤專科醫院研修學習，擔任中國抗癌協會、中國臨床腫瘤學會、中國研究型醫院學會、中國醫師協會、寧夏抗癌協會等多個專委會委員，主持參與多項國際及國內抗腫瘤新藥GCP臨床試驗并擔任項目負責人，是寧夏地區多個靶向藥物的患者援助項目指定注冊醫生。主要從事消化道惡性腫瘤（胃癌、結直腸癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、膽道系統惡性腫瘤、胃腸神經內分泌腫瘤、胃腸間質瘤等）的診斷、化療、靶向治療、免疫治療及晚期惡性腫瘤癌痛、姑息和營養支持治療，尤其是在胃腸道腫瘤方面具有較深的研究，積累了大量的臨床經驗。

參考文獻

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讀書會在做什么

免疫復雜性讀書會，從2026年4月13日開始，每周一晚19：30，連續半年，聚焦免疫復雜性主題。

讀書會主題劃分為三個模塊：

【導言】生命科學范式漫談

由資深生命科學研究者朱景德教授激情暢談復雜系統范式對于生命科學研究的意義。

【機制解讀篇】

由中國學者敖平教授介紹基于普適的達爾文演化力學這個第一性原理發展起來內源性網絡理論在理解復雜生命現象中的應用；這部分的整體架構是以EVO-DEV-ECO框架展開的，邀請國內研究免疫機制演化和發育的頂尖團隊，分享他們的研究成果。同時對免疫機制的核心問題如免疫代謝、T細胞功能調控網絡、神經-免疫的對話由長期關注此問題的資深學者展開探討。

范式轉換需以方法論為基礎，由在此領域深耕的青年才俊介紹干濕結合的生物學機制研究方法，免疫穩態與免疫韌性是免疫健康的主旋律，我們也嘗試基于復雜科學視角嘗試對其進行解讀……

【數理建模篇】

數學本質上是一種對認知進行準確描述和具有很強邏輯性的語言，由通用的數學符號體系建立起來的數學語言作為科學基礎的工具為人類深化對自然界的認知起了不可或缺的作用，數學在不斷演化中發展，同時不斷拓展著人類的認知邊疆。

不少物理學家都曾感嘆數學不可思議的有效性，數學，尤其是對稱性思想在構建物理學宏偉大廈的過程中是不可缺少的工具。數學在科學發展史上的巨大作用，使得科學家們又嘗試以數學工具介入對生命現象的探索，但又難免惆悵：喟嘆其不可思議的無效性。

癌生物學家 Robert Weinberg 提出“數學能否幫助人們理解生物系統復雜行為的合理性”這樣一個極具挑戰的問題。應用數學家林家翹先生提出“20世紀的應用數學聚焦于物理學問題，21世紀的應用數學數學應致力解決生物學問題”，預示了數學與生命科學交叉融合的重要性。在數理建模篇，將由國內一流的數學生物學團隊介紹他們在這一領域的探索，側重于腫瘤免疫相互作用的數學建模，嘗試通過機理與數據驅動相結合的研究手段，采用微分方程組(隨機或確定性)并結合隨機模擬來描述腫瘤免疫響應的動力學演變過程。

虛擬細胞在當前AI高歌猛進的時代背景下似乎成了時代的寵兒——2026年伊始，最小人造細胞JCVI-syn3A的數字克隆取得新的進展——虛擬細胞精確復現了細胞分裂動力學周期和關鍵事件。虛擬細胞是理解生命現象的前沿領域，被寄希望應用于藥物研發和臨床藥理學領域。本次讀書會邀請到了首屆全球虛擬細胞大賽冠軍團隊百圖生科技術副總監郭玉成博士，他將對該次突破性虛擬細胞建模的技術路線進行解讀，郭玉成博士目前已經著手在實驗室復現此次虛擬細胞的動力學過程。

【工程技術篇】

這一模塊將從國藥之光康方生物雙抗類藥物的研發實踐開始，討論免疫調節工具研發的工程實踐，藥物的臨床驗證和優化使用情況。最后聚焦到臨床痛點，宿主治療響應的評估與監測，提高藥物有效率的聯合治療和系統管理策略。

模塊的設計初衷是希望通過系統回顧雙特異性抗體的研發邏輯、PD-1抑制劑的臨床藥理、免疫紊亂的抗炎治療、情緒應激與免疫應答之間的機制，結合幾個具體的典型案例，來討論：

宿主免疫對治療響應的監控與控制，

如何優化腫瘤免疫聯合治療方案？

進而在本模塊跨學科討論的基礎上回歸到第一性原理，探討新生物視角下臨床困境的出路和科學探索方向。

【總結】

由在腫瘤免疫學領域深耕20余年的張曉實教授主持討論，主題是“提高腫瘤免疫治療應答率的聯合用藥策略和系統管理框架”。

時間信息

2026年6月1日（周一）晚19:30-21:30，騰訊會議線上進行，感興趣的朋友掃碼報名加入免疫復雜性讀書會后，可進入學員群進行交流。

報名讀書會：

「免疫復雜性讀書會：范式、理論與工具」

，是一個以免疫現象為核心場景，以復雜科學為方法論，試圖整合機制研究、數理建模、研發和臨床實踐問題來思考21世紀生命科學認知范式轉型的跨學科研討社群。

講者們來自各自領域的一線前沿，將基于自己長期的工作積淀與思考展開演講，同時提供精要的參考文獻。

本讀書會將圍繞一個臨床問題——如何優化以免疫治療為中心的控瘤策略？——來展開討論。

試圖以范式思考與理論建模視角，回歸到第一性原理的起點，去重構認知框架，激發對話與洞見。

發起人團隊認為，將免疫系統視為動態復雜適應性網絡，基于認知范式思考腫瘤免疫治療的瓶頸——或能對當前免疫治療的困境有所突破，構建出一套有效的聯合治療原則性框架，為臨床實踐提供指引。

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我們鼓勵圍繞系統腫瘤免疫學、系統生物學、復雜網絡與數學生物學及相關具體問題的深入探討。為保證討論質量，請避免發表脫離本期讀書會主題、缺乏實證基礎或過于空泛的哲學思辨類內容。

若討論內容明顯偏離主題，經主持人提醒后仍未調整，為維護整體學習環境，我們將不得不將該成員請出討論群，并根據其實際參與進度，對未參與部分按比例辦理退費。

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