肺癌早篩新突破！Cell重磅發(fā)布新型血漿蛋白標(biāo)志物可提前五年預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)，并指導(dǎo)精準(zhǔn)預(yù)防

近日，一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際頂尖期刊《Cell》的最新研究為肺癌的早期預(yù)警和精準(zhǔn)預(yù)防帶來(lái)了革命性希望。研究團(tuán)隊(duì)利用人工智能技術(shù)，從數(shù)萬(wàn)人的血液樣本中鑒定出一個(gè)由14種蛋白質(zhì)組成的血漿特征信號(hào)。該信號(hào)不僅能在個(gè)體被臨床確診前超過(guò)五年就預(yù)測(cè)其肺癌風(fēng)險(xiǎn)，還能識(shí)別出最可能從特定的抗炎預(yù)防性治療中獲益的人群，從而將肺癌預(yù)防的“門(mén)檻”大幅降低，這項(xiàng)研究為在健康人群中實(shí)施“分子癌癥預(yù)防”提供了關(guān)鍵工具。

圖形摘要

核心發(fā)現(xiàn)：AI從血液中“讀出”五年后的肺癌風(fēng)險(xiǎn)

研究團(tuán)隊(duì)基于UK Biobank的大規(guī)模血漿蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)。他們開(kāi)發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)框架，分析了近5萬(wàn)名參與者基線的2923種血漿蛋白數(shù)據(jù)，并結(jié)合其長(zhǎng)期健康記錄（中位隨訪5.6年），最終鎖定了一個(gè)由14種蛋白質(zhì)組成的特征信號(hào)，該信號(hào)與未來(lái)肺癌發(fā)病率顯著相關(guān)。

令人信服的是，研究團(tuán)隊(duì)在來(lái)自英國(guó)、美國(guó)、冰島、中國(guó)等的八個(gè)獨(dú)立外部隊(duì)列（總計(jì)包含2198例肺癌病例和53641名對(duì)照）中驗(yàn)證了這一信號(hào)的預(yù)測(cè)能力。所有14種蛋白都與未來(lái)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。這14種蛋白功能多樣，涉及炎癥信號(hào)（如CXCL17）、細(xì)胞外基質(zhì)重塑（MMP12）、上皮細(xì)胞分泌（如CEACAM5）和肺表面活性物質(zhì)產(chǎn)生（如SFTPD）等。

在預(yù)測(cè)性能上，這個(gè)結(jié)合了14種蛋白和年齡、吸煙史等臨床特征的模型，顯著優(yōu)于當(dāng)前常用的肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。尤為關(guān)鍵的是，在診斷前2-4年，該模型的預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)最為突出。對(duì)部分病例的縱向數(shù)據(jù)分析顯示，其中三種蛋白（WFDC2, CXCL17, CEACAM5）的水平在確診前兩年就已開(kāi)始升高。

追根溯源：信號(hào)從何而來(lái)？腫瘤促進(jìn)的“土壤”

這個(gè)血液信號(hào)并非來(lái)自腫瘤本身。分析顯示，該特征信號(hào)在已確診肺癌患者的手術(shù)切除前后并無(wú)顯著變化，且與腫瘤分期無(wú)關(guān)。相反，其編碼基因在健康人體內(nèi)高表達(dá)于肺組織，特別是在肺泡II型上皮細(xì)胞和氣道分泌細(xì)胞中。這提示，該信號(hào)反映的是肺癌發(fā)生前肺部微環(huán)境的異常狀態(tài)，即滋長(zhǎng)腫瘤的“土壤”。

為了深入理解這一信號(hào)的起源，研究團(tuán)隊(duì)利用基因工程小鼠模型探索了肺癌的起始過(guò)程。他們發(fā)現(xiàn)，在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因驅(qū)動(dòng)的肺腺癌中，基底細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、克拉拉細(xì)胞和肺泡II型細(xì)胞這四種不同的肺上皮細(xì)胞譜系，最終都能形成腫瘤。有趣的是，無(wú)論起源于哪種細(xì)胞，這些突變細(xì)胞在癌變過(guò)程中都會(huì)趨向于一種共同的中間狀態(tài)——角蛋白8陽(yáng)性/閉合蛋白4陽(yáng)性肺泡過(guò)渡態(tài)細(xì)胞。這種KAC細(xì)胞被認(rèn)為是具有高致瘤潛能的癌前狀態(tài)。

重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肺部存在EGFR突變細(xì)胞克隆，或暴露于可吸入顆粒物，或直接接觸IL-1β時(shí)，健康肺細(xì)胞中這14種蛋白特征信號(hào)的表達(dá)就會(huì)升高。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，短期PM暴露能在野生型小鼠中短暫升高該血漿信號(hào)；而在同時(shí)存在EGFR突變和PM暴露的小鼠中，該血漿信號(hào)會(huì)持續(xù)升高。這證實(shí)了該信號(hào)確實(shí)反映了由環(huán)境暴露和早期致癌突變共同驅(qū)動(dòng)的、促炎的腫瘤促進(jìn)性微環(huán)境。

臨床應(yīng)用：從預(yù)測(cè)到預(yù)防，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)攔截

研究的最終目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)有效的預(yù)防。團(tuán)隊(duì)回溯性分析了CANTOS臨床試驗(yàn)中4651名參與者的血清蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：

• 高風(fēng)險(xiǎn)分層：基線時(shí)該14蛋白特征信號(hào)高的參與者，未來(lái)發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是低信號(hào)組的近3倍。

• 療效預(yù)測(cè)：卡那單抗的預(yù)防效果幾乎完全集中在高信號(hào)組。在該組中，治療將肺癌發(fā)病率從3.88%降至2.06%，使預(yù)防一例肺癌的需治療人數(shù)（NNT）從1516人銳減至55人，達(dá)到了與許多成熟心血管預(yù)防策略相當(dāng)?shù)乃健６诘托盘?hào)組，治療未見(jiàn)顯著獲益。

這證明，該血漿蛋白特征信號(hào)能夠精準(zhǔn)篩選出最可能從抗IL-1β治療中獲益、從而預(yù)防肺癌的高危人群。

研究意義與未來(lái)展望

這項(xiàng)研究通過(guò)整合人群大數(shù)據(jù)、臨床前模型和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，成功繪制出一幅肺癌早期發(fā)生的“風(fēng)險(xiǎn)圖譜”：環(huán)境促癌因素（如PM）通過(guò)IL-1β等炎癥因子，驅(qū)動(dòng)肺部多種起源的突變上皮細(xì)胞向共同的KAC中間狀態(tài)轉(zhuǎn)化，并在此過(guò)程中向血液中釋放特定的蛋白信號(hào)。這一信號(hào)不僅能提前數(shù)年預(yù)警風(fēng)險(xiǎn)，更能作為“導(dǎo)航儀”，指導(dǎo)抗IL-1β療法精準(zhǔn)應(yīng)用于那些微環(huán)境已處于“促癌”狀態(tài)、最可能從中獲益的個(gè)體。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00522-2

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