TIL療法已獲批黑色素瘤，肺癌、肝癌、胰腺癌等實(shí)體瘤也出現(xiàn)奇跡

Roberto Romero 2015年確診黑色素瘤。腳趾甲底下那個不起眼的深色斑點(diǎn)一路長到侵犯內(nèi)臟器官。手術(shù)做了好幾次，藥換了好多輪，2015到2022年，七年，該試的都試過了。腫瘤還在長。

2022年圣誕節(jié)前，醫(yī)生從他腹腔靠近結(jié)腸的腫瘤上切下來一塊組織，送去分離培養(yǎng)TIL。十天后，擴(kuò)培好的TILs回輸進(jìn)他體內(nèi)，接著是IL-2刺激。

頭幾周很難熬。高燒，免疫力幾乎歸零，圣誕新年都在隔離病房過的。但到了一月底，他回家了。二月，回去上班了。掃描顯示：腫瘤在縮小。

將近一年后，他的腫瘤仍在持續(xù)縮小，他自己重新開始慢跑。他發(fā)誓要跑完紐約市馬拉松。

圖片來源于MSK

“Shoushtari醫(yī)生告訴我，我讓康復(fù)看起來很容易，但我知道對大多數(shù)患者來說這并不容易，”Roberto說?！拔液苄疫\(yùn)，我感激MSK每一位醫(yī)護(hù)人員對我的照顧?！?/p>

TIL到底是個什么東西？

TIL療法是一種免疫療法，也稱為過繼細(xì)胞療法，它可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的能力，以攻擊特定類型的癌癥。淋巴細(xì)胞是白細(xì)胞的一種。它們是免疫系統(tǒng)的守護(hù)者，是對抗癌癥的天然防御系統(tǒng)的一部分。它們在體內(nèi)循環(huán)，搜尋癌細(xì)胞、病菌和其他不屬于體內(nèi)的東西。

當(dāng)淋巴細(xì)胞發(fā)現(xiàn)腫瘤時，它們會附著在腫瘤上，并經(jīng)歷一個稱為“激活”的過程。一旦被激活，它們就會進(jìn)入腫瘤內(nèi)部并攻擊癌細(xì)胞。它們會進(jìn)行自我復(fù)制以加強(qiáng)攻擊。

這些被激活的淋巴細(xì)胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，即TILs。它們在腫瘤內(nèi)部停留的時間越長，識別和摧毀癌細(xì)胞的能力就越強(qiáng)。

有時腫瘤會反擊。它們會發(fā)出化學(xué)信號，關(guān)閉TILs的功能，使它們停止攻擊。而TIL療法可以為免疫系統(tǒng)對抗癌癥重新充電。

醫(yī)生會取出一些被體內(nèi)癌癥關(guān)閉的TILs。他們讓這些細(xì)胞保持存活，重新激活它們，并賦予它們額外的能量。他們制造出數(shù)十億個這種活的、高能量的TILs。然后將新的TILs放回體內(nèi)，這些細(xì)胞會在系統(tǒng)中奔涌，攻擊腫瘤并追捕癌細(xì)胞。

圖片來源于OHSU

與CAR-T細(xì)胞療法的區(qū)別

很多患者第一次聽說TIL，腦子里蹦出來的第一個念頭是：“又是CAR-T那個120萬一針的東西吧？”

不是一回事。雖然TIL療法和CAR-T細(xì)胞療法都是利用您的T細(xì)胞來增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對抗癌癥能力的免疫療法。當(dāng)癌癥對其他治療效果不佳時，這些療法為患者提供了另一種選擇。然而，這兩種療法的作用機(jī)制和治療的癌癥類型存在一些差異。

TIL療法直接從腫瘤中提取T細(xì)胞，使用能夠攻擊癌細(xì)胞上多個不同靶點(diǎn)的細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增大量細(xì)胞后回輸?shù)侥w內(nèi)，已獲批用于實(shí)體瘤，如黑色素瘤。

嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法使用的是患者血液中的T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中對細(xì)胞進(jìn)行改造，使其僅識別癌細(xì)胞上的一個標(biāo)記，在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增大量細(xì)胞后回輸?shù)侥w內(nèi)，已獲批用于血癌，如白血病、骨髓瘤和淋巴瘤。

LM103讓晚期黑色素瘤患者實(shí)現(xiàn)18個月完全緩解

近日，藍(lán)馬生物對外公布了一例晚期肢端惡性黑色素瘤患者的治療案例。據(jù)報道，該名60歲患者N在經(jīng)歷右足腫物切除、腹股溝淋巴結(jié)清掃，以及包括PD-1單抗在內(nèi)的四線全身治療后，病情仍持續(xù)進(jìn)展，腫瘤分期達(dá)到cT4bN1bM1a Ⅳ期，面臨常規(guī)治療手段用盡的困境。在醫(yī)生建議下，患者充分了解并接受了藍(lán)馬生物L(fēng)M103腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）回輸治療。

此次治療僅通過單次TILs回輸，即觀察到顯著療效：靶病灶較基線縮小56.25%，并實(shí)現(xiàn)長期緩解。更值得關(guān)注的是，回輸后18個月的PET/CT評估顯示，靶病灶的放射性濃聚完全消失，非靶病灶亦不可見，患者最終被判定為完全緩解（CR）。單次治療就能實(shí)現(xiàn)完全緩解，其強(qiáng)大的抗腫瘤潛力可見一斑。

首款TIL療法獲FDA批準(zhǔn)，近36個月持久緩解

2024年2月16日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)Iovance的lifileucel（Amtagvi）上市，用于既往接受過PD-1/PD-L1治療后仍進(jìn)展的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。這是全球第一款獲批的TIL療法，也是實(shí)體瘤領(lǐng)域的第一個T細(xì)胞療法獲批上市。

關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)來自C-144-01研究，客觀緩解率（ORR）為31.4%，疾病控制率（DCR）接近90%。患者中位緩解持續(xù)時間長達(dá)36.5個月，最長持續(xù)緩解時間達(dá)到了58.7個月。

不止黑色素瘤：肺癌、婦科腫瘤、肝癌……邊界正在被推遠(yuǎn)

非小細(xì)胞肺癌

2025年11月，Iovance公布了lifileucel在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的注冊性II期研究中期數(shù)據(jù)。lifileucel在39例患者中達(dá)到25.6%的客觀緩解率，疾病控制率（DCR）達(dá)到71.8%，更令人矚目的是，在中位隨訪長達(dá)25.4個月后，其中位緩解持續(xù)時間（mDOR）仍未達(dá)到，展現(xiàn)了TIL療法持久的戰(zhàn)斗力。美國癌癥研究學(xué)會(AACR)曾發(fā)表lifileucel治療非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果。其中1例KRAS G12D突變的非小細(xì)胞肺癌患者，在接受卡鉑、紫杉醇和派姆單抗治療后病情進(jìn)展，TIL細(xì)胞輸注12周后，該患者實(shí)現(xiàn)部分緩解，腫瘤縮小81%！

婦科腫瘤

2025年9月，君賽生物分享其TIL產(chǎn)品GC101實(shí)現(xiàn)晚期子宮內(nèi)膜癌患者無癌狀態(tài)超過4年的真實(shí)案例。該患者在體檢時發(fā)現(xiàn)異常：卵巢占位伴淋巴結(jié)腫大，腫瘤標(biāo)志物CA125和CA199飆升至200U/mL以上。影像學(xué)檢查高度懷疑子宮內(nèi)膜癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。之后發(fā)現(xiàn)腫瘤已擴(kuò)散至大網(wǎng)膜和盆腔，多輪化療與帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的治療方案均無效。

2021年8月，L女士參與君賽生物GC101 TIL細(xì)胞臨床試驗(yàn)。經(jīng)過兩個月的治療后，奇跡開始顯現(xiàn)：腫瘤標(biāo)志物持續(xù)下降，腫瘤病灶不斷縮小，治療兩個多月后各項(xiàng)指標(biāo)已基本恢復(fù)正常。治療當(dāng)晚即感身體輕松，迎來“全新生活起點(diǎn)”，至今四年?duì)顟B(tài)如常。

肝癌

百吉生物的BST02是全球首個針對肝癌（包括肝細(xì)胞癌和膽管癌）的TIL細(xì)胞產(chǎn)品。達(dá)到了100%（2/2）的疾病控制率（DCR）和50%（1/2）的客觀反應(yīng)率（ORR）。在反應(yīng)最佳的患者中，觀察到多處病變持續(xù)顯著縮小。具體來說，輸注后84天，肝臟多處靶病變減少了57.1%，門靜脈腫瘤血栓減少了51.8%。

胰腺癌等其他實(shí)體瘤

2024年2月，一項(xiàng)MD安德森牽頭的非隨機(jī)II期研究納入了8例結(jié)直腸癌患者、5例胰腺導(dǎo)管腺癌患者和3例卵巢癌患者，結(jié)果顯示：整體疾病控制率（DCR）為62.5%，中位生存期（OS）為18.86個月，結(jié)直腸癌的中位生存期（OS）為21.42個月，胰腺癌的中位生存期（OS）為14.49個月，卵巢癌的中位生存期（OS）為4.86個月。

值得注意的是，該試驗(yàn)中1例胰腺癌患者伴有肝臟和腹膜轉(zhuǎn)移，在TIL細(xì)胞治療后實(shí)現(xiàn)病情穩(wěn)定17個月，原發(fā)灶的大小保持穩(wěn)定，并且在不接受任何額外治療的情況下，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶的大小明顯減少或消失。

適用人群、費(fèi)用與可及性

目前唯一FDA正式批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是：既往PD-1/PD-L1抑制劑（以及適用的BRAF/MEK抑制劑）治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。其他癌種如非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、頭頸癌、肝癌、卵巢癌等都有開展臨床試驗(yàn)，但還沒正式上市，距離大規(guī)模商業(yè)化落地還需要時間。

在美國，lifileucel（Amtagvi）單次治療標(biāo)價約51.5萬美元（約合人民幣370萬左右）。國內(nèi)目前正規(guī)渠道基本就是臨床試驗(yàn)，入組臨床試驗(yàn)本身是免費(fèi)的（藥、制備、回輸、相關(guān)監(jiān)測都由申辦方承擔(dān)），但你需要符合嚴(yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)，而且排隊(duì)和等待的周期不短。通過海外醫(yī)療中介去美國做商業(yè)治療對絕大多數(shù)家庭來說經(jīng)濟(jì)上不太現(xiàn)實(shí)。

結(jié)語

TIL療法，不管是已經(jīng)獲批的lifileucel，還是國內(nèi)正在跑的各家管線的臨床試驗(yàn)，它確實(shí)代表了實(shí)體瘤細(xì)胞治療一個真正的、實(shí)質(zhì)性的突破。但請您一定保持理性。TIL療法也有嚴(yán)格的適用條件，需要提取到足夠且有活性的腫瘤組織，也需要患者身體能承受治療前期的清淋化療和后續(xù)的白介素-2支持。這不是一個輕松的過程，如Roberto所言：“我讓康復(fù)看起來很容易，但我心里清楚，對大多數(shù)患者來說并不容易?！背晒Φ谋澈螅橇己玫纳眢w基礎(chǔ)、頂尖的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)和頑強(qiáng)的個人意志共同作用的結(jié)果。

對于我們中國的患者來說，藍(lán)馬生物公布的LM103案例是一個極其重要的信號，這類療法已經(jīng)來到我們身邊，并且在中國人身上復(fù)現(xiàn)了驚人的療效。這意味著，我們不必只望著大洋彼岸感嘆，國內(nèi)的臨床研究和技術(shù)轉(zhuǎn)化正在迎頭趕上，相信不久之后國內(nèi)也會有屬于適合中國患者的TIL療法上市，讓更多國內(nèi)患者獲益。