可恢復(fù)巨噬細(xì)胞吞噬功能！重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院發(fā)文：淋巴瘤治療新策略

6月10日，重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Tumor-derived HMGB2 induces M2-like macrophage polarization via TRIM65-mediated NLRP3 degradation to promote DLBCL progression”，本研究發(fā)現(xiàn)HMGB2在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中高表達(dá)，并與不良預(yù)后相關(guān)。盡管體外實(shí)驗(yàn)中HMGB2的敲低未表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)在效應(yīng)，但在體內(nèi)顯著通過重塑腫瘤微環(huán)境抑制了腫瘤進(jìn)展。研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新機(jī)制：源自DLBCL細(xì)胞的外泌體HMGB2可上調(diào)巨噬細(xì)胞中的E3泛素連接酶三聯(lián)體結(jié)構(gòu)域蛋白65（TRIM65），促進(jìn)NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎性小體的泛素介導(dǎo)降解。該信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向M2型極化，并損害其吞噬功能。靶向這一軸線進(jìn)行治療干預(yù)可恢復(fù)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，并與CD20免疫療法協(xié)同作用，增強(qiáng)其抗腫瘤效果。

R-CHOP方案治療DLBCL的療效瓶頸：近四成患者復(fù)發(fā)的機(jī)制亟待闡明

01

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常見的亞型，全球每年新確診病例約15萬例，約占所有病例的30%。利妥昔單抗（RTX）聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松（CHOP）方案的應(yīng)用顯著改善了患者的預(yù)后。然而，仍有30%至40%的患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，凸顯出重大的臨床挑戰(zhàn)。闡明該患者亞群治療失敗的機(jī)制對(duì)于開發(fā)更有效的治療策略并提高長(zhǎng)期生存率至關(guān)重要。

靶向HMGB2-TRIM65-NLRP3通路能夠通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，從而提升CD20免疫療法的療效

02

CD20單克隆抗體是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）治療的基石。其療效部分依賴于激活巨噬細(xì)胞，介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）。由于已知增強(qiáng)吞噬作用可改善CD20抗體的治療效果。研究人員研究了HMGB2通路是否影響這一過程。研究人員利用數(shù)據(jù)建立了一個(gè)模型并提出假設(shè)：抑制該信號(hào)軸可能增強(qiáng)CD20免疫治療的效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持這一假設(shè)。為評(píng)估在體內(nèi)聯(lián)合靶向HMGB2與CD20免疫治療的治療潛力，研究人員建立了皮下A20小鼠淋巴瘤模型。小鼠分別接受PBS（對(duì)照）、TA（HMGB2抑制劑）、抗小鼠CD20抗體（抗-CD20）或TA聯(lián)合抗-CD20治療。與對(duì)照組相比，單用抗-CD20治療顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，這與其已知的治療效果一致。單獨(dú)使用TA也表現(xiàn)出一定的抑制作用。值得注意的是，TA與anti-CD20聯(lián)用進(jìn)一步降低了腫瘤體積和腫瘤重量，優(yōu)于任一單藥治療。腫瘤生長(zhǎng)曲線證實(shí)，在整個(gè)觀察期間，聯(lián)合治療產(chǎn)生了最顯著的抑制效果。綜上所述，這些結(jié)果表明，HMGB2-TRIM65-NLRP3軸是增強(qiáng)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中CD20免疫治療療效的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。

靶向HMGB2-TRIM65-NLRP3通路能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，這種效果與CD20免疫療法聯(lián)合使用時(shí)更為顯著。

結(jié)論

03

總之，本研究證實(shí)HMGB2是一種此前未被認(rèn)識(shí)的、由腫瘤來源的免疫抑制調(diào)控因子，在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究人員闡明了一條完整的分子通路。該通路直接揭示了HMGB2表達(dá)與標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥之間的分子機(jī)制聯(lián)系。重要的是，臨床前干預(yù)實(shí)驗(yàn)表明，通過藥物恢復(fù)NLRP3信號(hào)或直接抑制HMGB2，可逆轉(zhuǎn)這種免疫抑制狀態(tài)，并與CD20免疫治療協(xié)同作用，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)拓展了HMGB2在腫瘤生物學(xué)中的功能譜系，并揭示了HMGB2-TRIM65-NLRP3軸作為重塑腫瘤微環(huán)境、克服DLBCL治療耐藥的新穎且有前景的治療靶點(diǎn)。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/6/e015018

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