10款新藥背后，11個被“解鎖”的靶點

新藥研發的真正突破，除了體現在現有藥物模式上的迭代創新，更在于它們是否打開了新的疾病干預路徑。近日，《自然》旗下期刊Nature Reviews Drug Discovery發表文章，對2025年在美國、歐盟、日本和中國首次獲批的新藥所涉及的靶點進行了梳理。本文將結合該文內容，為讀者介紹新藥靶點開發呈現出的新趨勢。

在新藥研發中，研究人員所關注的“新”，往往不只是一個全新的藥物名稱，或一個首次獲批的適應癥。更深層的突破在于，藥物是否觸及了此前從未被已獲批療法調控過的疾病機制。2025年，在美國、歐盟、日本和中國首次獲批的新藥中，除疫苗和基因療法外，共有94款新藥具有明確作用機制靶點；其中，10款藥物靶向11個全新作用機制靶點。所謂“全新作用機制靶點”，是指該靶點此前尚未被任何已獲批藥物通過明確作用機制進行干預。這一趨勢也提示我們，基礎研究對疾病機制的理解，正在持續轉化為可用于患者治療的臨床方案。

從藥物類型來看，這10款藥物包括6款小分子藥物、3款單克隆抗體和1款多肽藥物。從靶點類型來看，它們覆蓋激酶、酶類、腫瘤相關抗原以及磷脂等不同類別。其中，小分子藥物仍然是推動全新作用機制靶點進入臨床應用的重要形式；與此同時，抗體和多肽藥物也在免疫、感染、腎臟疾病和線粒體相關疾病等領域展現出新的靶點拓展空間。

▲2025年，獲全球主要監管機構批準且具全新作用機制的藥物（根據參考資料[1]與公開信息制圖）

具體來看，在小分子藥物中，brensocatib、defactinib和olgotrelvir均以抑制劑形式發揮作用。Brensocatib靶向二肽基肽酶1（DPP1），用于治療非囊性纖維化支氣管擴張癥。Defactinib抑制黏著斑激酶（FAK）家族非受體酪氨酸激酶成員FAK1、蛋白酪氨酸激酶2β（PTK2B），并與MEK1抑制劑avutometinib聯合用于治療KRAS突變復發性低級別漿液性卵巢癌。Olgotrelvir則用于COVID-19治療，其機制包括靶向宿主細胞中的組織蛋白酶L（CTSL），從而阻斷病毒進入細胞；同時還可抑制SARS-CoV-2主蛋白酶，干預病毒復制過程。

另外兩款小分子藥物doxecitine和doxribtimine則具有不同特點。它們屬于嘧啶核苷，可分別作為胞質脫氧胞苷激酶（DCK）和胸苷激酶1（TK1）的底物。其磷酸化形式能夠穿過線粒體膜，幫助恢復線粒體DNA庫，從而支持氧化磷酸化和能量生成。這一機制為線粒體胸苷激酶2（TK2）缺乏癥患者提供了新的治療思路。

Dordaviprone則代表了另一個值得關注的方向。該藥用于治療彌漫性中線神經膠質瘤，靶向線粒體ATP依賴性Clp蛋白酶的蛋白水解亞基（CLPP）。除激活CLPP外，dordaviprone還可抑制多巴胺D2受體。這意味著，該藥的作用機制不僅與腫瘤治療相關，也體現出線粒體靶點在復雜疾病治療中的潛在價值。

除小分子藥物外，單克隆抗體也在全新作用機制靶點中占據重要位置。2025年的相關新靶點藥物覆蓋補體通路、免疫球蛋白A（IgA）腎病以及破傷風預防等不同場景。Narsoplimab靶向甘露聚糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶2（MASP2），用于治療造血干細胞移植相關血栓性微血管病。通過阻斷凝集素依賴的補體C3和C4激活，它有助于減少小血管內皮細胞損傷。

Sibeprenlimab則用于IgA腎病，靶向腫瘤壞死因子配體超家族成員13（TNFSF13）。通過與該靶點結合，sibeprenlimab可降低血清中半乳糖缺陷型免疫球蛋白A1水平，為IgA腎病治療提供新的機制路徑。另一款抗體siltartoxatug由中國國家藥監局（NMPA）批準。根據報道，這是首個重組抗破傷風毒素單克隆抗體，為傳統依賴血漿來源人破傷風免疫球蛋白的被動免疫治療提供了替代選擇。

多肽藥物elamipretide則將全新靶點拓展至磷脂領域。該藥通過結合心磷脂，用于治療巴思綜合征（Barth syndrome）。心磷脂是與線粒體功能密切相關的重要磷脂，elamipretide的獲批顯示，藥物研發中的“靶點”概念正在從傳統蛋白靶點進一步延伸至更廣泛的細胞結構和功能組成部分。

圖片來源：123RF

總體來看，2025年的11個全新作用機制靶點呈現出幾個鮮明特點。第一，小分子藥物依然在新靶點探索中占據重要位置，尤其是在酶和激酶相關機制中表現突出。第二，抗體藥物正在將疾病干預延伸至更精細的免疫和補體通路。第三，線粒體相關機制和磷脂靶點開始在罕見病和復雜疾病治療中展現價值。第四，在這些新靶點中，有7個面向罕見病，覆蓋多個治療領域，表明罕見病仍然是新機制藥物落地的重要方向。

新靶點的出現，意味著新藥研發正在不斷進入此前尚未充分開發的生物學空間。但從靶點發現到藥物開發，中間仍需要跨越靶點驗證、命中發現、先導化合物確認和持續優化等多個關鍵環節。尤其面對難成藥靶點、新機制靶點和復雜膜蛋白靶點時，早期藥物發現能力將直接影響創新構想能否轉化為可開發分子。

這些趨勢也指向了新藥研發中的一個關鍵問題：當越來越多的全新作用機制靶點、難成藥靶點和復雜疾病機制進入研發視野，如何在早期階段更高效地完成靶點驗證、命中化合物識別和先導化合物發現，正在成為推動新靶點走向臨床轉化的重要基礎。

圍繞這一需求，藥明康德生物學業務平臺（WuXi Biology）構建了覆蓋多技術路徑的體外篩選（in vitro screening）綜合平臺，旨在為創新藥物發現提供高效、可靠且可擴展的命中化合物識別解決方案，加速從靶點驗證邁向先導化合物發現的關鍵階段。平臺整合高通量篩選（HTS）、片段篩選、DNA編碼化合物庫（DEL）、親和選擇質譜（ASMS）、展示技術以及虛擬篩選等多種前沿技術，可根據不同靶點特性和項目需求靈活組合或并行應用，實現對小分子及新型治療模式分子的全面篩選支持。

依托超過15年的篩選經驗與標準化實驗體系，WuXi Biology能夠開展與研究目標高度匹配的苗頭化合物發現項目，并結合專有化合物庫與驗證體系，提高篩選結果的精準性與可推進性。平臺提供涵蓋酶、激酶、GPCR、離子通道及轉錄因子等多類型靶點的生化與細胞水平檢測，同時支持熒光、TR-FRET、發光、放射性檢測、基因表達分析及質譜等多樣化檢測方式，滿足不同作用機制研究需求。一體式自動化系統可實現每周超過100萬數據點的篩選通量，初篩平均周期約2周，有效縮短早期研發時間。

此外，平臺還結合高內涵篩選（HCS）技術，在復雜細胞體系中實現多參數表型分析，可同步評估細胞功能、毒性及作用機制，為后續體內研究提供更具轉化價值的數據支持。通過與藥明康德一體化藥物發現體系深度協同，WuXi Biology體外篩選能力可無縫銜接命中確認、先導優化及候選化合物篩選流程，幫助合作伙伴更高效地探索化學空間、降低研發風險，并加速創新分子向臨床階段推進。

隨著更多全新作用機制靶點走向臨床，新藥研發對早期發現技術、跨學科整合能力和轉化效率的要求也將持續提升。未來，只有將疾病生物學洞察、前沿篩選技術和可開發性評估更緊密地結合起來，更多新靶點才有機會從科學發現真正走向患者可及的創新療法。

參考資料：

[1] Avram S, Halip L, Curpan R, Aliper A, Ren F, Zhavoronkov A, Oprea TI. Novel drug targets in 2025. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jun 12. doi: 10.1038/d41573-026-00102-9. Epub ahead of print. PMID: 42286267.

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