一線挑戰“癌癥之王”：這項小分子組合，如何“圍堵”癌細胞退路？

在腫瘤治療領域，KRAS曾長期被視為“不可成藥”靶點。隨著KRAS G12C抑制劑、KRAS G12D抑制劑、泛KRAS抑制劑以及RAS通路組合療法不斷推進，這一領域正在從單一靶點突破，走向更系統的通路干預和耐藥管理。今日，Verastem Oncology公布的RAMP 205試驗更新結果，再次讓KRAS驅動腫瘤中的組合療法策略受到關注。

Verastem Oncology宣布，1b/2a期臨床試驗RAMP 205的推薦2期劑量（RP2D）隊列獲得積極的更新安全性和療效結果。試驗數據顯示，其MEK抑制劑avutometinib與FAK抑制劑defactinib組合，與吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇聯用，在一線治療轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）時顯示出令人鼓舞的臨床活性，6個月總生存率為86%。

胰腺癌是全球癌癥相關死亡的第七大原因。超過90%的胰腺癌攜帶KRAS突變，凸顯了KRAS在該疾病發生和進展中的核心作用。Avutometinib可抑制MEK激酶活性，同時阻斷上游RAF對MEK的補償性再激活。RAF和MEK蛋白是RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路的調節因子。阻斷RAF和/或MEK會激活FAK，而FAK是耐藥性的關鍵介導因子。Defactinib是一種FAK抑制劑。Avutometinib和defactinib聯合療法旨在同時抑制KRAS驅動的信號傳導和FAK介導的耐藥通路，在標準化療的基礎上，進一步改善轉移性胰腺癌患者的結局。

在這項1b/2a期研究中，29例患者入組，并在RP2D劑量下接受治療。確診時，90%的患者已表現為轉移性疾病。截至2026年6月5日數據截止日，在中位隨訪9.8個月時，該聯合方案顯示出令人鼓舞的臨床活性，包括6個月總生存率為86%。6個月無進展生存（PFS）率為68%，確認的客觀緩解率（ORR）為52%（15/29）。在RP2D劑量下，大多數（83%）患者出現腫瘤縮小。9例患者仍在該劑量水平下接受治療。不良事件總體上仍與此前報告的安全性和耐受性特征一致，未觀察到新的安全性信號。

這一結果之所以值得關注，不僅因為它在轉移性胰腺癌這一高難度適應癥中展現出早期臨床活性，也因為它體現了KRAS驅動腫瘤治療中的一個重要趨勢：面對復雜的信號網絡和耐藥機制，單點抑制往往難以實現足夠深度和持久的疾病控制，組合療法正在成為新一代KRAS藥物開發的重要方向。

從單點抑制到組合攔截：KRAS療法如何應對耐藥挑戰？

KRAS蛋白位于腫瘤信號網絡的關鍵節點，能夠通過MAPK和PI3K/AKT/mTOR等下游通路，驅動細胞增殖、存活和代謝重編程。直接抑制KRAS或其下游節點，可以在一定程度上阻斷腫瘤生長信號；但在真實腫瘤環境中，癌細胞往往會通過上游受體反饋激活、旁路通路補償、下游信號重新啟動或免疫微環境改變等方式逃逸治療壓力。

▲KRAS突變腫瘤中的組合療法策略示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

從圖中可以看到，KRAS相關組合療法并不是簡單地“疊加藥物”，而是圍繞RAS信號網絡的不同層級進行系統布局。第一類策略是從上游阻斷信號輸入。例如，EGFR、VEGFR和其他受體酪氨酸激酶（RTK）可通過GRB2、SOS1和SHP2等分子，促進RAS從GDP結合狀態轉換為GTP結合狀態，從而重新激活下游信號。因此，EGFR抗體、RTK抑制劑、SHP2抑制劑和SOS1抑制劑等，都可能與KRAS或MAPK通路抑制劑形成組合，用于降低上游反饋激活帶來的耐藥風險。

第二類策略是沿著MAPK通路進行“縱向攔截”。KRAS下游的RAF、MEK和ERK構成了驅動腫瘤生長的核心信號軸。單獨阻斷其中一個節點時，腫瘤細胞可能通過反饋機制重新激活通路；而在KRAS、RAF、MEK或ERK等多個節點上進行聯合干預，則有望更充分地壓低MAPK信號輸出。

第三類策略是阻斷平行逃逸通路。KRAS突變腫瘤并不只依賴MAPK通路，PI3K/AKT/mTOR等通路同樣參與細胞存活和治療抵抗。當MAPK通路受到抑制后，腫瘤細胞可能轉而依賴PI3K、AKT、mTOR等旁路信號維持生長。因此，PI3K抑制劑、mTOR抑制劑以及其他通路調節劑也被納入KRAS組合療法探索之中，目的是減少腫瘤細胞通過平行通路逃逸的機會。

第四類策略則是將KRAS靶向療法與化療、免疫治療、DNA修復抑制劑或細胞周期調控藥物聯合。對于胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌等KRAS突變高發腫瘤，腫瘤異質性和微環境復雜性往往較高，單一靶向藥物難以覆蓋所有耐藥來源。化療仍是許多患者治療的基礎；免疫檢查點抑制劑、DNA修復抑制劑和CDK4/6抑制劑等，則可能在特定生物學背景下與RAS通路抑制形成互補。

Verastem此次公布的治療方案正體現了克服KRAS耐藥性的一種組合思路：avutometinib作用于RAF/MEK相關信號通路，defactinib則針對FAK介導的耐藥通路，二者再與標準化療聯合，形成“通路抑制+耐藥通路干預+細胞毒性治療”的多維組合。

因此，KRAS藥物開發已經進入一個更加精細化的階段：研發重點不再只是“找到一個能抑制KRAS的分子”，而是要回答更復雜的問題——針對不同KRAS突變和不同耐藥機制，應該選擇怎樣的組合伙伴、用哪些臨床前模型，以及什么生物標志物來指導療法開發。尤其是在胰腺癌這樣的高度難治腫瘤中，能否在臨床前階段準確評估通路抑制強度、耐藥機制和組合療法潛力，將直接影響后續臨床開發效率。

這也使KRAS靶向藥物開發對研發平臺提出了更高要求。一個有效的KRAS研發體系，不僅需要覆蓋不同KRAS突變的生化與細胞檢測能力，也需要能夠評估通路信號、細胞內靶點結合、蛋白降解、體內藥效和耐藥演化的多層次模型。正是在這樣的背景下，能夠將體外篩選、細胞功能評估、動物模型和耐藥模型整合起來的一體化平臺，正在成為推動KRAS療法從分子發現走向臨床轉化的重要支撐。

一體化平臺加速新一代KRAS靶向療法的發現與轉化

基于對KRAS靶點生物學機制及藥物研發技術要求的深入理解，藥明康德生物學業務平臺（WuXi Biology）體外生物學部和體內藥理學部聯合打造了覆蓋KRAS不同突變的體外生化檢測、細胞/動物模型、耐藥模型藥效評估等全流程服務平臺，致力于打造一站式RAS藥物研發賦能平臺，助力全球合作伙伴加速新一代KRAS靶向療法的發現與轉化。

其中，覆蓋多種KRAS突變的體外生化檢測平臺，整合RAS-RAF蛋白互作（PPI）分析、KRAS-CYPA分子膠結合檢測及核苷酸交換抑制等多種功能實驗，為KRAS靶向藥物研發提供高質量數據支持。

此外，團隊可在細胞水平系統評估KRAS通路靶向藥物的作用效果，涵蓋KRAS-CRAF相互作用（NanoBRET）、細胞內靶點結合（Target Engagement）、RAS蛋白降解（HiBiT）及下游信號通路pERK功能檢測等。平臺整合多種KRAS突變腫瘤模型，加速KRAS靶向藥物研發進程。

通過體內或體外長期給藥誘導，WuXi Biology成功構建了多種對KRAS抑制劑耐受的耐藥株及體內耐藥模型。這些模型可用于解析耐藥機制（如靶點二次突變、旁路激活等），并評估下一代抑制劑或聯合用藥方案在耐藥背景下的抗腫瘤活性，為克服KRAS靶向治療耐藥提供關鍵臨床前平臺。

從Verastem此次公布的RAMP 205數據，到全球范圍內圍繞EGFR、SHP2、SOS1、MEK、ERK、PI3K、mTOR、FAK、化療和免疫治療開展的組合探索，KRAS藥物開發正在進入一個更加系統化的時代。對于全球創新藥研發企業而言，KRAS不再只是一個“能不能成藥”的問題，而是一個“如何更精準、更持久、更系統地干預”的問題。隨著靶點生物學、篩選技術、耐藥模型和一體化藥物發現能力不斷進步，更多KRAS驅動腫瘤患者有望迎來新的治療選擇。

參考資料：

[1] Isermann et al., (2024). KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends in Cancer, DOI: 10.1016/j.trecan.2024.11.009

[2] Verastem Oncology Announces Positive Updated Results from RAMP 205 Evaluating Avutometinib Plus Defactinib in Combination with Standard-of-Care Chemotherapy in First-Line Metastatic Pancreatic Cancer. Retrieved June 17, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260617680929/en/Verastem-Oncology-Announces-Positive-Updated-Results-from-RAMP-205-Evaluating-Avutometinib-Plus-Defactinib-in-Combination-with-Standard-of-Care-Chemotherapy-in-First-Line-Metastatic-Pancreatic-Cancer

[3] Verastem Oncology Doses First Patient in TARGET-D 201 Phase 2 Registration-Directed Trial of VS-7375 Oral KRAS G12D (ON/OFF) Inhibitor for KRAS G12D-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. Retrieved June 17, 2026, from https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/verastem-oncology-doses-first-patient-target-d-201-phase-2

[4] 突破“不可成藥”與耐藥困境：新一代KRAS抑制劑如何破局？Retrieved June 17, 2026, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU0MzI5ODk4NQ==&mid=2247489844&idx=1&sn=3a74f00731cec14321f96755f8a3d5e9&chksm=fa99f3a43705730631f7ad26d31088763b28785fc8b0d6e26fa488854410496e03f0bddbe242

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