改變?nèi)祟愥t(yī)學(xué)的成像技術(shù)：CT、MRI、PET發(fā)展簡史

全球首例臨床CT掃描影像，圖源：《醫(yī)學(xué)成像系統(tǒng)入門指南》

米切爾?萊斯利| 撰文

潘展| 翻譯

1971年10月3日，英國電子公司EMI的工程師戈弗雷?豪斯菲爾德（Godfrey Hounsfield）與神經(jīng)放射科醫(yī)生詹姆斯?安布羅斯（James Ambrose），在倫敦阿特金森?莫利醫(yī)院緊張地等待著。兩天前，他們?yōu)橐幻伤苹加心X腫瘤的41歲女性完成了全球首例計算機斷層掃描（CT）。豪斯菲爾德與安布羅斯隨即將掃描數(shù)據(jù)送往倫敦另一端的EMI實驗室，由公司的大型主機進行分析。兩人迫不及待地想要看到結(jié)果。

三年前，豪斯菲爾德首次提出了一種能夠窺探大腦內(nèi)部的設(shè)備構(gòu)想。在傳統(tǒng)X光片上，大腦就像一位科學(xué)家描述的那樣，是“一片模糊、無法分辨的灰霧”。但豪斯菲爾德提出，利用X光對大腦的單個層面（即斷層）進行成像，能夠撥開迷霧，呈現(xiàn)此前隱藏的細節(jié)。他的系統(tǒng)就像人讀書一樣，“只從一頁（或一個斷層）中提取信息”。這位患者接受的正是基于豪斯菲爾德構(gòu)想研發(fā)的原型機掃描。

當(dāng)EMI計算機處理出的大腦影像最終送達醫(yī)院時，安布羅斯回憶道，兩人 “像踢進制勝球的足球運動員一樣歡呼雀躍”。豪斯菲爾德記錄：“額葉正中央清晰呈現(xiàn)出一個圓形囊腫的完美影像。”手術(shù)證實，影像所示位置的確存在囊性腫瘤。

憑借研發(fā)出首臺實用CT掃描儀，豪斯菲爾德斬獲1975 年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎。他與加州大學(xué)洛杉磯分校的神經(jīng)學(xué)家威廉?奧爾登多夫（William Oldendorf）共享該獎項，后者數(shù)年前已研制出簡易的大腦掃描裝置。豪斯菲爾德還共同獲得了1979年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

梅奧診所醫(yī)學(xué)物理學(xué)家辛西婭?麥庫洛（Cynthia McCollough）評價，豪斯菲爾德的成就尤為驚人，因為“他必須先構(gòu)想這套設(shè)備能在人類頭部應(yīng)用，再動手造出并驗證其有效性”。梅奧診所放射科醫(yī)生理查德?埃曼（Richard Ehman）補充，他的研究還以“技術(shù)轉(zhuǎn)化至臨床的速度極快”著稱——僅用三年。相比之下，如今一款新藥平均需要15年才能惠及患者。

拉斯克獎得主還推動了正電子發(fā)射斷層顯像（PET）與磁共振成像（MRI）兩項顛覆性成像技術(shù)的發(fā)展。

1981年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎得主、美國國家精神衛(wèi)生研究所生物化學(xué)家路易斯?索科洛夫（Louis Sokoloff）并非 PET 掃描儀的發(fā)明者，但新加坡國立大學(xué)臨床成像研究中心創(chuàng)始主任、物理學(xué)家戴維?湯森（David Townsend）表示：“他的研究推動了PET從科研工具轉(zhuǎn)化為臨床成像手段。”

1984年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)研究獎得主、生物化學(xué)家保羅?勞特布爾（Paul Lauterbur）的研究，為MRI掃描儀奠定了基礎(chǔ)。彼時任職于紐約州立大學(xué)石溪分校的勞特布爾，完成了“幾乎不可思議的突破 —— 用磁場實現(xiàn)成像”，診斷檢測公司 Function Health 首席醫(yī)學(xué)科學(xué)家丹尼爾?索迪克森（Daniel Sodickson）說道。勞特布爾還共同獲得了2003 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

如今，CT、MRI、PET 檢查在美國每年開展數(shù)億次。加州大學(xué)舊金山分校放射科醫(yī)生威廉?狄龍（William Dillon）表示：“這些技術(shù)的影響怎么強調(diào)都不為過。” 索迪克森稱，它們不僅改變了醫(yī)學(xué)，更通過揭示大量人體內(nèi)部細節(jié)，改變了我們看待自身的方式，讓我們“與自己的身體建立起更親密、直接的聯(lián)結(jié)”。

01

虛擬的大腦“切片”

20世紀(jì)50年代末，奧爾登多夫開始研究時，當(dāng)時的大腦成像手段往往讓患者痛苦不堪，且診斷價值有限。頭部X光對腦腫瘤等疾病的診斷幫助甚微。一種名為氣腦造影的有創(chuàng)檢查需向脊柱下段注入空氣。狄龍介紹，其中一種操作會把患者固定在“類似游樂場旋轉(zhuǎn)飛椅”的裝置上，通過翻轉(zhuǎn)、傾斜患者，讓注入的空氣充盈腦部，使部分大腦結(jié)構(gòu)在X光下顯影。這種檢查過程十分痛苦，甚至可能致命。

威廉?奧爾登多夫圖源：美國國家退伍軍人歷史中心

1958年與一位食品公司工程師的交談，啟發(fā)奧爾登多夫研發(fā)創(chuàng)傷更小的檢查方法。這位工程師正嘗試設(shè)計自動化X光系統(tǒng)，檢測橙子內(nèi)部的凍傷損傷。奧爾登多夫意識到，兩人面臨同一個難題：如何看清物體內(nèi)部。他思考：“或許通過更精密的掃描軌跡與更先進的X射線吸收分析，就能明確頭部內(nèi)部的真實結(jié)構(gòu)。”

一位研究者評價奧爾登多夫是“全能的動手達人”，不到兩年，他就拼湊出一臺自制原型機。他從火車模型套裝里借來一段軌道和平板車廂，標(biāo)本平臺用的是老式留聲機的轉(zhuǎn)盤，設(shè)備的輻射屏蔽層則用他在廚房爐灶上熔化的鉛制成。

奧爾登多夫的自制設(shè)備向探測器發(fā)射窄束伽馬射線。射線穿透標(biāo)本時，會因被吸收或散射而衰減。通過分析不同角度的測量數(shù)據(jù)，奧爾登多夫認(rèn)為可以重建標(biāo)本的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。在他的原型機中，探測器固定不動，標(biāo)本沿軌道緩慢移動并同步旋轉(zhuǎn)。

為測試設(shè)備，奧爾登多夫用一塊嵌有兩層同心鐵圈的塑料塊模擬頭顱——鐵圈代表顱骨，中心的一枚鐵釘與一枚鋁釘模擬大腦組織。他在1961年的論文中報告，這臺原型機能夠透過模擬顱骨檢測到鋁釘。

取得成功后，奧爾登多夫為設(shè)備申請專利，并聯(lián)系X光機廠商尋求進一步研發(fā)，卻均遭拒絕。他寫道：“這個想法被否決，因為廠商無法想象這類設(shè)備有可行的市場。” 公平來說，他的發(fā)明距離實用掃描儀仍有很大差距，比如，他尚未證明設(shè)備能生成圖像。斯坦福大學(xué)放射物理學(xué)家諾伯特?佩爾茨（Norbert Pelc）表示，奧爾登多夫“發(fā)現(xiàn)了大腦成像的難題”，但并未攻克它。

豪斯菲爾德做到了。盡管他并不知曉奧爾登多夫的研究，但兩人的思路有相似之處。豪斯菲爾德用車床與其他零部件拼湊出首臺原型機，用它掃描無生命物體與組織樣本。伽馬射線源沿標(biāo)本橫向緩慢移動，探測器測量穿透物質(zhì)后的射線強度。每完成一次掃描，標(biāo)本輕微旋轉(zhuǎn)，再開始下一輪掃描。

戈弗雷?豪斯菲爾德在EMI公司研制的首臺CT掃描儀原型機

而豪斯菲爾德的關(guān)鍵突破在于下一步：他設(shè)計出一套算法，分析探測器采集的數(shù)據(jù)，生成大腦斷層影像。佩爾茨說：“他通過測量數(shù)據(jù)，用計算方法解決了成像問題。”

1975 年的戈弗雷?豪斯菲爾德

即便如此，初代設(shè)備仍不實用，完成一次掃描需要9天。改用強度更高、可控性更好的X光后，掃描時間縮短至9小時。在對15具遺體大腦進行測試后，豪斯菲爾德團隊決定研發(fā)可在數(shù)分鐘內(nèi)完成活體大腦掃描的設(shè)備。僅用18個多月，這臺設(shè)備就迎來首位患者。CT掃描儀迅速風(fēng)靡。佩爾茨說：“臨床醫(yī)生看到影像的那一刻，就注定它會成功。”截至1977年，全球裝機量達1130臺。

1971年投入臨床使用的EMI CT腦部掃描儀，圖源：英國科學(xué)博物館

02

葡萄糖視角下的大腦

若不是1968年赴巴黎休了一年學(xué)術(shù)假，路易斯?索科洛夫（Louis Sokoloff）或許永遠不會開啟最終促成PET診斷技術(shù)的研究。他回到美國后，實驗室持續(xù)數(shù)年的甲狀腺激素研究“陷入混亂”，他決定轉(zhuǎn)而研究一個長期困擾自己的問題：大腦不同區(qū)域的代謝水平差異。

路易斯?索科洛夫在美國國家精神衛(wèi)生研究所辦公室

饑餓的腦細胞會大量攝取葡萄糖并代謝供能。科學(xué)家認(rèn)為，若能測定大腦不同區(qū)域在不同狀態(tài)下的葡萄糖消耗量，就能更清晰地理解大腦區(qū)域功能特化，探究疾病對大腦功能的影響。阿肯色醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)榮譽退休教授杰拉爾德?迪恩爾（Gerald Dienel）（1984-1996 年在索科洛夫?qū)嶒炇夜ぷ鳎┍硎荆骸叭藗冎榔咸烟鞘谴竽X的燃料，卻沒有方法測量局部代謝水平。”

索科洛夫團隊研發(fā)出基2-脫氧葡萄糖（DG）的技術(shù)——這是一種能被細胞攝取卻無法分解的葡萄糖類似物。索科洛夫20世紀(jì)50年代末首次聽說DG，便“把這個想法記在心里”。當(dāng)他最終研究這種分子時，好奇能否用它追蹤大腦代謝。他坦言這是“瘋狂的想法”，因為DG會抑制代謝，但團隊推測DG會滯留在攝取它的組織中，可作為代謝速率的標(biāo)志物。

研究人員向動物體內(nèi)注射放射性標(biāo)記的DG后發(fā)現(xiàn)，這種分子能清晰顯示大腦不同區(qū)域的葡萄糖利用情況。他們在20世紀(jì)70年代中期會議上公布的結(jié)果，令科學(xué)界震撼。迪恩爾說：“這項技術(shù)是動物研究的重大突破。”

隨后，一位同事提出了顯而易見的問題：能否改良技術(shù)，用于人類大腦成像？索科洛夫回憶：“我當(dāng)時覺得不可能。” 他們使用的DG用碳-14 放射性標(biāo)記，這種顯像方法無法用于活體動物，更不用說人類。但索科洛夫的合作者發(fā)現(xiàn)，將放射性氟原子連接到DG上，制成氟代脫氧葡萄糖（FDG），就得到了適用于人體的示蹤劑。科學(xué)家最初嘗試用單光子斷層掃描儀檢測人體腦部的FDG，卻很快發(fā)現(xiàn) “PET 掃描儀的空間分辨率與精準(zhǔn)度更高”，索科洛夫?qū)懙馈?/p>

阿爾茨海默病患者腦部（左）與正常大腦（右）PET 掃描對比。圖源：《Science》

加州大學(xué)戴維斯分校醫(yī)學(xué)物理學(xué)家特里?瓊斯（Terry Jones）表示，科學(xué)家此前已發(fā)現(xiàn)其他大腦代謝示蹤劑，但大多僅用于學(xué)術(shù)研究。而索科洛夫的研究讓FDG可用于腫瘤成像——腫瘤會主動代謝葡萄糖。FDG 在人類腫瘤檢測與分期中的價值，“讓PET技術(shù)商業(yè)化成為可能”

03

磁場成像

1971年的一個晚上，保羅?勞特布爾（Paul Lauterbur）獲得了關(guān)鍵靈感。他剛觀看一位研究者的實驗：核磁共振（NMR）技術(shù)可區(qū)分正常組織與癌組織，但實驗樣本是解剖后的大鼠組織，這讓勞特布爾感到不適。他推測，若能“從活體體外獲取足夠空間分辨率的測量數(shù)據(jù)”，就能實現(xiàn)類似的無創(chuàng)檢測。

問題在于，核磁共振無法提供空間信息。該技術(shù)的原理是將樣本置于強磁場中，使樣本內(nèi)質(zhì)子的自旋方向排列一致；再用射頻脈沖激發(fā)質(zhì)子，部分質(zhì)子會成為“小型無線電發(fā)射器”，釋放特定頻率的射頻信號。索迪克森解釋，分析這些信號可推斷樣本成分，卻無法確定質(zhì)子在樣本中的位置。

1988 年的保羅?勞特布爾，圖源：伊利諾伊大學(xué)

傳統(tǒng)核磁共振對樣本施加均勻磁場，而勞特布爾的頓悟是：強度隨位置變化的梯度磁場，能獲取成像所需的空間信息。質(zhì)子發(fā)射的頻率取決于所處磁場強度，因此，變化磁場中質(zhì)子產(chǎn)生的信號可揭示其位置。索迪克森說：“這需要極高的智慧，是全新的理念。”

但勞特布爾仍有大量工作要做。他首先設(shè)計出將射頻測量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為影像的算法，隨后計算出制造足夠大磁場設(shè)備的可行性，還通過實驗證明核磁共振設(shè)備可對裝滿水的玻璃管成像。他寫道：“只要開展恰當(dāng)?shù)难邪l(fā)，就能滿足所有要求，打造出全新且實用的醫(yī)學(xué)診斷工具。” 勞特布爾為這項技術(shù)起的拗口名字“zeugmatography（磁矩成像）”并未流行，而MRI（磁共振成像）被廣泛使用。首臺MRI掃描儀于20世紀(jì)80年代初進入醫(yī)院。

高對比度腦部MRI影像

由于人體組織中的質(zhì)子大多存在于水分子中，索迪克森說：“MRI最終呈現(xiàn)的是人體的‘水分布圖’。” 麻省總醫(yī)院醫(yī)學(xué)物理學(xué)家兼放射科醫(yī)生布魯斯?羅森（Bruce Rosen）表示，這項技術(shù)“從根本上改變了醫(yī)療實踐方式”。勞特布爾的成就，是將“原本屬于試管化學(xué)家的工具”轉(zhuǎn)化為全新的醫(yī)學(xué)成像手段。

CT、PET、MRI帶來的醫(yī)學(xué)變革，遠超豪斯菲爾德、索科洛夫、勞特布爾三人的想象。這些技術(shù)提升了診斷速度與精準(zhǔn)度，優(yōu)化了醫(yī)生的治療與療效監(jiān)測能力，讓患者免受諸多有創(chuàng)檢查的風(fēng)險。例如，MRI對多發(fā)性硬化癥患者意義重大—— 該病會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)攻擊大腦與脊髓，形成斑塊病灶。耶魯紐黑文醫(yī)院前MRI科主任、放射科醫(yī)生杰弗里?韋納雷布（Jeffrey Weinreb）說：“在MRI出現(xiàn)前，確診該病十分困難，有了掃描儀后，突然就能清晰看到腦部斑塊或損傷，診斷更明確。” 與此同時，快速便捷的CT掃描成為“急診科不可或缺的設(shè)備”，麥庫洛說。

過去幾十年間，這三項技術(shù)都變得更快速、精準(zhǔn)、強大，研究人員也不斷拓展其應(yīng)用邊界。例如，可動態(tài)監(jiān)測大腦活動的功能MRI（fMRI），“徹底革新了我們對大腦工作機制的認(rèn)知”，埃曼說。盡管PET與CT最初為腦部成像研發(fā)，如今已可實現(xiàn)全身掃描。佩爾茨表示，每種技術(shù)各有優(yōu)劣，彼此互補：“我很慶幸我們擁有這全部三項技術(shù)。”

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