恢復(fù)舒尼替尼敏感性！南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院發(fā)文：極具前景的腎癌治療治療策略

近日，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“DHODH Drives Sunitinib Resistance Via a Non-Enzymatic Mechanism by Inhibiting TRIM28 Ubiquitination and Consequent VEGFA Activation in RCC”，本研究中，研究人員利用手術(shù)切除的腎細(xì)胞癌（RCC）組織構(gòu)建了患者來(lái)源的異種移植（PDX）模型，并隨后建立了穩(wěn)定的舒尼替尼耐藥和敏感型PDX模型。通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析，鑒定出參與舒尼替尼耐藥的關(guān)鍵調(diào)控因子。進(jìn)一步開(kāi)展機(jī)制研究，探究DHODH、TRIM28與VEGFA之間的分子相互作用。同時(shí)評(píng)估了利沙法妥克索與舒尼替尼聯(lián)用的治療潛力。蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，DHODH是RCC中舒尼替尼耐藥發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)控因子。利沙法妥克索是一種可破壞DHODH-TRIM28相互作用的小分子抑制劑，能增強(qiáng)舒尼替尼的療效并產(chǎn)生協(xié)同治療效果。綜上所述，本研究確定了DHODH是克服RCC舒尼替尼耐藥的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)，并為RCC的治療提供了新的策略。

腎細(xì)胞癌的組織學(xué)分型與透明細(xì)胞亞型的分子發(fā)病機(jī)制

01

腎細(xì)胞癌（RCC）是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，在美國(guó)男性中的終生患病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為2.3%，女性為1.3%。RCC的三種主要組織學(xué)亞型包括透明細(xì)胞型（占75%–80%）、乳頭狀型（占10%–15%）和嫌色細(xì)胞型（占5%）。其中，透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）與馮·希佩爾-林道（VHL）抑癌基因的缺失密切相關(guān)，高達(dá)90%的病例存在該基因失活。VHL基因失活通常由3號(hào)染色體短臂（3p）上的突變和/或缺失引起，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子（HIFs）降解受阻，從而持續(xù)激活缺氧反應(yīng)通路，促進(jìn)血管生成，形成高度血管化的腫瘤，易發(fā)生出血。此外，透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌還常出現(xiàn)多個(gè)其他基因的反復(fù)突變，主要包括PBRM1（29%–41%的腫瘤樣本）、SETD2（8%–12%）、BAP1（6%–10%）、KDM5C（4%–7%）和MTOR（5%–6%）。

Lisaftoclax通過(guò)阻止DHODH與TRIM28的相互作用使舒尼替尼增敏

02

鑒于DHODH在腎細(xì)胞癌（RCC）對(duì)舒尼替尼耐藥中的關(guān)鍵作用，研究人員開(kāi)展了一項(xiàng)靶向DHODH與TRIM28結(jié)合域的小分子藥物篩選。在所有篩選的候選化合物中，Lisaftoclax是得分最高的小分子抑制劑，預(yù)測(cè)可與DHODH相互作用。在769-P和Caki-1細(xì)胞中經(jīng)Lisaftoclax處理后進(jìn)行的共免疫沉淀實(shí)驗(yàn)顯示，GFP-DHODH與HIS-TRIM28的結(jié)合呈劑量依賴性下降。此外，Lisaftoclax對(duì)DHODH的表達(dá)及其經(jīng)典酶活性均無(wú)影響。為進(jìn)一步驗(yàn)證Lisaftoclax的功能效應(yīng)，研究人員發(fā)現(xiàn)其處理顯著增強(qiáng)了769-P和Caki-1細(xì)胞對(duì)舒尼替尼的敏感性。CCK-8和集落形成實(shí)驗(yàn)表明，舒尼替尼與Lisaftoclax聯(lián)用能有效抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，研究人員利用患者來(lái)源的類器官（PDO）模型進(jìn)一步研究了Lisaftoclax的作用。結(jié)果顯示，舒尼替尼與Lisaftoclax聯(lián)合治療顯著抑制了PDO的生長(zhǎng)。最終，本研究結(jié)果表明，與單用舒尼替尼的組相比，接受舒尼替尼聯(lián)合利沙法妥克索治療的PDX小鼠腫瘤生長(zhǎng)速度顯著減緩。這些實(shí)驗(yàn)表明，利沙法妥克索在體外和體內(nèi)模型中均能增強(qiáng)舒尼替尼的敏感性。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明DHODH的非酶活性對(duì)于驅(qū)動(dòng)腎細(xì)胞癌對(duì)舒尼替尼產(chǎn)生耐藥性至關(guān)重要。

（Lisaftoclax）通過(guò)阻止DHODH與TRIM28之間的相互作用，使舒尼替尼更敏感

結(jié)論

03

總之，DHODH通過(guò)非酶促機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TRIM37，穩(wěn)定TRIM28并激活VEGFA轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致腎細(xì)胞癌對(duì)舒尼替尼產(chǎn)生耐藥性。利用Lisaftoclax靶向該相互作用可恢復(fù)舒尼替尼的敏感性，為治療提供了有前景的策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76266

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