湖南
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播客 | 生命前哨
制作 | 百歲新我
6月26日，《Nature》雜志刊登了一則專題報道。講的不是某篇重磅論文，而是一個公司、一種技術和一個人的故事。
Amber Salzman
故事的主角叫Amber Salzman，一位在制藥行業(yè)摸爬滾打了三十多年的職業(yè)經理人。
2021年底，她答應了一場面試，但她壓根兒沒打算接這份工作。對方是一家叫Epicrispr的初創(chuàng)公司，正在物色CEO。她答應見面只是為了幫獵頭一個忙。
沒想到面試進行到一半，她改變了主意。創(chuàng)始人亓磊在白板上畫圖解釋說：他們要做一種基因療法——不是編輯DNA本身，而是改變附著在DNA上的化學標記，從而開啟或關閉基因。然后Salzman問：“我們要攻克什么疾病？”
“FSHD。”
她太熟悉這個名字了。FSHD，全稱面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥，一種遺傳性肌肉疾病，嚴重時需要輪椅輔助。Salzman結婚三十五年的丈夫，有好幾位堂親和祖母都患有這種疾病。這場面試帶來了一個機會，去直面困擾她家人幾十年的問題。
于是，她接下了這份工作。
FSHD 患者的背
FSHD影響著全球約87萬人，在此之前，沒有任何獲批的治療方案。它的病因在于4號染色體上的一段DNA區(qū)域，叫D4Z4。正常人這里有十個以上的重復序列，且每個都帶有甲基標記——就像一把鎖，鎖住一個叫DUX4的基因。但在FSHD患者體內，甲基標記丟失，鎖失效了，導致DUX4被異常激活，產生一種對肌肉有毒的蛋白質。Epicrispr的療法EPI-321，就是把丟失的甲基標記重新裝回去。
我們都知道，傳統(tǒng)的CRISPR-Cas9是一把“分子剪刀”：找到目標DNA然后切斷它。但Epicrispr的技術完全不同——創(chuàng)始人亓磊讓Cas9“死”了——這個“死”掉的Cas9仍然能找到目標DNA，但不再進行切割。它只是一個“搬運工”，把添加甲基標記的酶帶到正確的位置。這把一刀不剪的“剪刀”，理論上來說更安全——因為它不會切錯地方，不會造成永久性DNA損傷，而且表觀遺傳修飾是可逆的。
今年6月，Epicrispr在芝加哥舉行的國際FSHD研究大會上公布了第一批臨床數(shù)據(jù)：接受EPI-321輸注六個月后，三名FSHD患者都出現(xiàn)了全身肌肉量的增加，平均約0.4公斤。FSHD這種病，如果不做任何干預，患者情況只會越來越壞。這是第一次有療法讓FSHD患者“變好”而不是“變壞”。Salzman說：“我們很震驚——以前沒人見過這種情況。”
在FSHD領域，賽諾菲曾投入重金，2024年III期失敗。羅氏的基因泰克也剛放棄了一款II期資產。Epicrispr是目前唯一在臨床上證明能增加肌肉的療法。
但這個故事的意義遠不止于此：傳統(tǒng)基因編輯必須針對每個人的特定突變進行個性化設計，而EPI-321結合的是D4Z4區(qū)域上游的一段DNA——所有FSHD患者在此處的序列都是相同的，這意味著同一款藥可以適用于所有患者，不需要為每個人定制。
表觀遺傳編輯正在成為一種全新的治療范式：不修改DNA本身，而是修改DNA的“使用說明書”。多家生物技術公司都已布局這條賽道，如果這個技術平臺成立，那它適用的將不止于一種罕見病。
Salzman知道賭注有多大，她說：“如果一切順利，Epicrispr可能會在幾年內提交上市申請，在2030年前上市。這是最好的情況，但那并不遙遠。”
從一場根本沒打算接的面試，到推動一款可能改變數(shù)十萬人命運的療法——有時命運改變你，是為了讓你去改變更多的人。
* 文章內容僅供參考，不構成任何建議
since 2015.
來源/ DOI: 10.1038/d41586-026-01976-w
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