PROTAC 25年熱點(diǎn)變遷總結(jié)，下一個風(fēng)口在哪里？

一、從幕后到臺前：PROTACs研究駛?cè)肟燔嚨?/p>

PROTACs（Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合體）的設(shè)計(jì)理念始于2001年，通過將目標(biāo)蛋白“拉近”E3泛素連接酶，給其打上“回收”標(biāo)簽，從而被蛋白酶體降解。與需要持續(xù)占據(jù)活性位點(diǎn)的傳統(tǒng)抑制劑不同，PROTACs以“事件驅(qū)動”的催化模式工作，一個藥物分子能循環(huán)降解多個目標(biāo)蛋白。

拐點(diǎn)出現(xiàn)在2015年前后。 隨著高親和力的VHL和CRBN E3連接酶小分子配體的發(fā)現(xiàn)，PROTACs從概念走向了真正的藥物樣分子。2019年，ARV-110和ARV-471進(jìn)入臨床試驗(yàn)，而到2025年，ARV-471（Vepdegestrant）更是在III期臨床試驗(yàn)中取得了陽性結(jié)果，成為首個在III期讀出陽性數(shù)據(jù)的PROTAC藥物。

研究產(chǎn)出是這一進(jìn)程的忠實(shí)映照。 PROTACs領(lǐng)域的年發(fā)文量在經(jīng)歷了前十五年的蟄伏后，自2016年起加速增長，并在2019年后迎來爆發(fā)，從當(dāng)年的173篇猛增至2025年的669篇。 中國和美國是該領(lǐng)域的研究主力 ，而《Journal of Medicinal Chemistry》則是該領(lǐng)域最重要的學(xué)術(shù)陣地。核心學(xué)者如Alessio Ciulli、Jian Jin和Craig M. Crews構(gòu)成了緊密的學(xué)術(shù)合作網(wǎng)絡(luò)。

二、研究熱點(diǎn)的時代脈動：從“E3連接酶”到“口服吸收”

關(guān)鍵詞的興衰，生動地講述著PROTACs研究焦點(diǎn)的演變。早期的研究（約2016-2020年）高度集中于“ E 3泛素連接酶 ”、“ 小分子PROTACs ”和“ 基因敲除 ”等概念，聚焦于技術(shù)的可行性與底層邏輯。

然而，時間來到2024-2025年，關(guān)鍵詞爆發(fā)（Burst）的名單發(fā)生了顯著變化。 “吸收（absorption）” 以極高的爆發(fā)強(qiáng)度異軍突起，標(biāo)志著領(lǐng)域的熱點(diǎn)已從“能否降解”轉(zhuǎn)向了“如何成藥”。與之相伴的，是“ 白血病 ”、“ RNA ”等疾病和應(yīng)用場景關(guān)鍵詞的活躍，以及“ 計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì) ”等方法學(xué)關(guān)鍵詞的升溫。

通過將25年劃分為四個階段，研究清晰地描繪了研究集群的變遷：

• 2001-2015年 ：起步期，僅有少量論文，關(guān)注缺氧誘導(dǎo)因子、DNA損傷等基礎(chǔ)生物學(xué)概念。

• 2016-2020年 ：爆發(fā)前夜，研究集群開始聚焦于“ 誘導(dǎo)降解 ”、“ 細(xì)胞凋亡 ”和關(guān)鍵信號“ 通路 ”。

• 2021-2025年 ：全面開花，形成了九個主要的研究集群，其中最引人注目的是“ 結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) ”、“ EGFR ”、“ 多發(fā)性骨髓瘤 ”、“ 阿爾茨海默病 ”以及“ 遞送 ”。

三、五大新興前沿：下一代PROTACs將走向何方？

基于對共被引文獻(xiàn)和關(guān)鍵詞的時間線分析，該研究凝練出了當(dāng)前最值得關(guān)注的五大新興研究方向，它們將共同定義PROTACs的未來。

1. 從“親和力”到“三元復(fù)合物”：理性設(shè)計(jì)的新基石

在最新的研究階段（2021-2025），“ 結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) ”成為了最大的關(guān)鍵詞集群之一。這標(biāo)志著理解上的深刻轉(zhuǎn)變： 決定PROTAC效力和選擇性的，已不再是其對靶蛋白或E3連接酶的單體親和力，而是其誘導(dǎo)形成的“靶蛋白-PROTAC-E3連接酶”三元復(fù)合物的穩(wěn)定性與協(xié)同性。

這一發(fā)現(xiàn)催生了全新的設(shè)計(jì)策略：通過 連接子剛性化 或 大環(huán)化 來預(yù)先組織PROTAC的生物活性構(gòu)象，從而降低熵罰，提升降解活性和選擇性。同時，為了擺脫對CRBN和VHL這兩種常用E3連接酶的過度依賴， 拓展E3連接酶工具箱 （如DCAF16、RNF114、KEAP1等）成為了克服耐藥和實(shí)現(xiàn)組織特異性降解的關(guān)鍵。

2. 攻克耐藥性：EGFR與KRAS的正面戰(zhàn)場

面對耐藥突變，傳統(tǒng)激酶抑制劑往往束手無策，而PROTACs因其降解機(jī)制，有望成為破解這一難題的“銀彈”。這催生了以“ EGFR ”為核心的抗耐藥研究集群。

例如，針對第三代EGFR抑制劑奧希替尼耐藥的C797S三突變，已有多個PROTAC分子（如HJM-561）展現(xiàn)出強(qiáng)大的體內(nèi)外降解活性和口服生物利用度。在KRAS這個“不可成藥”的經(jīng)典靶點(diǎn)上，PROTACs同樣取得了突破，不僅有針對G12C突變體的LC-2，更有能覆蓋13種臨床相關(guān)突變體的pan-KRAS降解劑出現(xiàn)，多個分子已進(jìn)入臨床I期。

3. 突破“五規(guī)則”：口服生物利用度的攻堅(jiān)戰(zhàn)

PROTACs的分子量通常在800-1100 Da之間，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)小分子藥物的“類藥五規(guī)則”（Ro5），這使其口服吸收和生物利用度成為最大挑戰(zhàn)之一。如今，“ 吸收 ”一詞的強(qiáng)勢爆發(fā)，正說明了這一難題正從“認(rèn)知”走向“解決”。

核心策略是“分子變色龍” ：這些大分子在極性水溶液中舒展，暴露氫鍵供體；但在穿越親脂的細(xì)胞膜時，它們通過分子內(nèi)氫鍵折疊成緊湊的構(gòu)象，屏蔽極性表面。通過精妙的連接子工程和立體化學(xué)優(yōu)化，已有多個PROTAC（如ARV-766、ACBI2）實(shí)現(xiàn)了臨床級別的口服藥代動力學(xué)，證明這一難題是“可解的”。

4. 進(jìn)軍中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腫瘤免疫：應(yīng)用場景的擴(kuò)展

PROTACs的舞臺已不再局限于腫瘤學(xué)。

神經(jīng)退行性疾病 ：作為全新的研究熱點(diǎn)，“ tau ”、“ α-突觸核蛋白 ”和“ 神經(jīng)退行性疾病 ”作為獨(dú)立集群出現(xiàn)。針對tau蛋白和α-突觸核蛋白的PROTACs已在動物模型中展現(xiàn)出改善認(rèn)知功能的潛力，首個靶向LRRK2的PROTAC（ARV-102）已進(jìn)入臨床I期。其核心優(yōu)勢在于：即便因血腦屏障限制導(dǎo)致藥物濃度很低， 其催化降解模式仍能發(fā)揮藥效。

精準(zhǔn)遞送 ：為了解決PROTACs的“脫靶毒性”，一系列 精準(zhǔn)遞送和條件激活 策略應(yīng)運(yùn)而生，如 抗體-PROTAC偶聯(lián)物（DACs） 、 核酸適配體-PROTAC偶聯(lián)物（APCs） ，以及由光、缺氧等腫瘤微環(huán)境信號激活的 前藥策略 和 納米遞送系統(tǒng) ，旨在將降解活性精準(zhǔn)地限制在病灶部位。

5. 計(jì)算驅(qū)動：AI與MD模擬的加速器

最后一個新興前沿是“ 分子動力學(xué)（MD）模擬 ”集群的出現(xiàn)。面對PROTACs巨大的化學(xué)空間（連接子、靶蛋白配體、E3配體三者的排列組合），傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)篩選效率低下。

如今， 計(jì)算化學(xué)和人工智能正從“輔助解讀”走向“前瞻設(shè)計(jì)” 。全原子MD模擬已被用于預(yù)測三元復(fù)合物的構(gòu)象和穩(wěn)定性，并指導(dǎo)連接子設(shè)計(jì)。同時，機(jī)器學(xué)習(xí)模型也在嘗試直接預(yù)測PROTACs的降解活性（DC50）和細(xì)胞通透性。盡管數(shù)據(jù)量和模型精度仍有待提升，但其與實(shí)驗(yàn)反饋的結(jié)合，有望實(shí)現(xiàn)PROTACs的自動化閉環(huán)設(shè)計(jì)。

總結(jié)

從2001年的概念誕生，到2025年的III期臨床成功，PROTACs用了二十五年完成了從“奇思妙想”到“臨床現(xiàn)實(shí)”的跨越。本研究的計(jì)量學(xué)分析清晰地表明，這個領(lǐng)域正從基礎(chǔ)科學(xué)問題（“能不能降解”）全面轉(zhuǎn)向轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)問題（“如何制成好藥”）?？诜锢?用度的優(yōu)化、E3連接酶庫的拓展、CNS疾病的滲透、精準(zhǔn)遞送策略的開發(fā)以及AI驅(qū)動的理性設(shè)計(jì)，構(gòu)成了PROTACs未來發(fā)展的核心驅(qū)動力。我們或許正站在下一代革命性療法的門口。

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