增強(qiáng)抗腫瘤免疫激活！中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院等單位合作發(fā)文：新型癌癥納米治療策略

7月2日，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Targeting p21-High Senescent Kupffer Cells Nanotherapeutically Potentiates Antitumor Immunity in Advanced Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombus”的研究論文，本文中，衰老的Kupffer細(xì)胞（sKCs）表現(xiàn)出顯著的衰老相關(guān)分泌表型（SASP），可促進(jìn)腫瘤的增殖和侵襲，并與癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞發(fā)生相互作用。為靶向sKCs，研究人員開發(fā)了一種仿生納米遞送系統(tǒng)SKEV@AAV。在原位門靜脈癌栓（PVTT）模型中，SKEV@AAV展現(xiàn)出單藥抗腫瘤活性，并減輕了SASP相關(guān)的炎癥重塑。此外，在小鼠脾臟肝轉(zhuǎn)移模型中評(píng)估了其與抗PD-1聯(lián)合治療的效果，結(jié)果顯示SKEV@AAV可降低腫瘤負(fù)荷，增強(qiáng)CD8+ T細(xì)胞浸潤，減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，并促進(jìn)記憶性T細(xì)胞分化。本研究揭示了sKCs在介導(dǎo)HCC-PVTT免疫抑制中的關(guān)鍵作用，并提供了一種納米治療策略，能夠逆轉(zhuǎn)sKCs的衰老狀態(tài)，重塑腫瘤微環(huán)境（TME），最終增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

突破HCC-PVTT免疫治療瓶頸：巨噬細(xì)胞作為逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境的關(guān)鍵靶點(diǎn)

01

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其高死亡率與晚期患者中門靜脈癌栓（PVTT）的高發(fā)生率密切相關(guān)。PVTT不僅限制了治療選擇，還加速了肝內(nèi)擴(kuò)散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，是影響HCC患者預(yù)后不良的關(guān)鍵因素。盡管近年來靶向多種實(shí)體瘤的免疫治療取得進(jìn)展，但伴有PVTT的晚期HCC患者的治療反應(yīng)率仍不盡人意，其潛在機(jī)制尚未完全闡明。腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制特性在治療耐藥中起核心作用，其中巨噬細(xì)胞是最豐富的免疫細(xì)胞群體，直接影響抗腫瘤免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和持續(xù)性，因此成為克服HCC-PVTT免疫治療挑戰(zhàn)的重要靶點(diǎn)。

KEV@AAV聯(lián)合PD-1重塑免疫抑制性肝臟微環(huán)境并誘導(dǎo)強(qiáng)效抗腫瘤免疫

02

為了全面評(píng)估聯(lián)合療法的免疫調(diào)節(jié)作用，研究人員系統(tǒng)分析了治療后肝腫瘤內(nèi)的細(xì)胞因子譜和免疫細(xì)胞群體。肝組織裂解液的ELISA結(jié)果顯示，G6組誘導(dǎo)了向促炎、免疫刺激表型的顯著轉(zhuǎn)變。M1巨噬細(xì)胞相關(guān)效應(yīng)因子，包括誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和干擾素-β（IFN-β），顯著上調(diào)，而精氨酸酶-1（Arg-1）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）等免疫抑制因子則顯著下調(diào)。

此外，聯(lián)合療法顯著增加了細(xì)胞毒性T細(xì)胞顆粒成分顆粒酶B（GZMB）和關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞因子干擾素-γ（IFN-γ）的釋放，表明CD8 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性被強(qiáng)力激活。這種細(xì)胞因子轉(zhuǎn)變通過體內(nèi)免疫細(xì)胞極化和激活的可視化及定量分析得到了進(jìn)一步證實(shí)。免疫熒光染色顯示，與單藥治療組和對(duì)照組相比，G6組肝臟切片中CD80 M1樣巨噬細(xì)胞顯著增多，而CD206 M2樣巨噬細(xì)胞顯著減少。

SKEV@AAV與抗PD-1抗體的聯(lián)合使用從多個(gè)層面重塑了肝臟的免疫抑制微環(huán)境。這種先天免疫與適應(yīng)性免疫的協(xié)同激活，為該聯(lián)合方案所觀察到的卓越抗腫瘤療效奠定了基礎(chǔ)。最后，通過主要器官（心、脾、腎、肺）的H&E染色和血清生化分析系統(tǒng)地評(píng)估了治療安全性。結(jié)果證實(shí)了該聯(lián)合策略無全身毒性。

SKEV@AAV聯(lián)合PD-1阻斷的免疫激活能力

結(jié)論

03

本研究系統(tǒng)地探討了 p21-高表達(dá) sKCs 在肝細(xì)胞癌（HCC）腫瘤微環(huán)境（TME）中的關(guān)鍵作用，特別是在伴有門靜脈癌栓（PVTT）的患者中。這些發(fā)現(xiàn)從分子和細(xì)胞水平揭示了 sKCs 如何通過衰老相關(guān)分泌表型（SASP）協(xié)調(diào)免疫逃逸和基質(zhì)重塑，從而為晚期 HCC，尤其是高風(fēng)險(xiǎn) PVTT 亞群提供了一種潛在的創(chuàng)新治療策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76384

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