克服治療耐藥性！天津中醫藥大學等單位合作發文：三陰性乳腺癌潛在治療靶點

近日，天津中醫藥大學/中國中醫科學院中藥研究所研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Covalent Inhibition of SHMT2 by Gambogic Acid Induces Ferroptosis Through Mitochondrial Collapse in Triple-Negative Breast Cancer”，本研究中，研究人員證明，一種具有已知抗癌特性的天然產物——喜樹堿酸（GA），可通過共價靶向SHMT2，在三陰性乳腺癌（TNBC）細胞中發揮強效且選擇性的細胞毒性作用。整合化學蛋白質組學與機制的研究揭示了一條新的SHMT2-線粒體-Nrf2/HO-1-鐵死亡信號軸，驅動GA的抗TNBC活性。此外，TNBC中SHMT2的高表達與腫瘤侵襲性和不良預后相關，凸顯其作為代謝型癌基因及潛在藥物靶點的重要性。這些發現確立了GA作為一種新型共價SHMT2抑制劑的地位，并為利用代謝脆弱性克服TNBC治療耐藥性提供了新的策略框架。

三陰性乳腺癌的臨床治療困境與靶向創新需求

01

三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和HER2表達缺失的一類乳腺癌，屬于侵襲性強且臨床治療困難的亞型。TNBC約占所有乳腺癌病例的15%至20%，其預后顯著不良，表現為早期復發、高度轉移傾向以及在各類乳腺癌亞型中總體生存期最短。這種不利的臨床病程主要歸因于缺乏可靶向的分子驅動因素，導致無法使用在其他亞型中有效的內分泌治療或HER2靶向療法。因此，目前治療TNBC的主要手段仍是針對全身系統的化療。然而，化療的效果常受到固有或獲得性耐藥、顯著毒性以及遠處復發率較高的影響而受限。對于晚期或轉移性TNBC患者而言，預后尤為嚴峻，中位總生存期通常不足24個月，且過去十年間僅取得有限的改善。這種持續存在的治療差距凸顯了迫切需要采用創新、強效且靶向的治療方法，以利用三陰性乳腺癌特有的分子弱點。

SHMT2過表達是TNBC的標志，并通過抑制鐵死亡促進腫瘤進展

02

為了功能上闡明SHMT2在三陰性乳腺癌（TNBC）中的致癌作用，研究人員利用了先前建立的SHMT2敲低（KD）TNBC細胞模型。遺傳學敲低SHMT2顯著抑制了多種致癌表型：SHMT2敲低明顯抑制了細胞增殖并降低了克隆形成能力。此外，在Matrigel侵襲實驗中，SHMT2缺失細胞的侵襲能力顯著下降，而這一特性正是TNBC侵襲性強和易轉移的關鍵特征。盡管SHMT2敲低并未影響多細胞腫瘤球體（MCTS）的初始形成，但嚴重阻礙了后續球體的生長與擴展，反映出其在生理相關三維環境中的成瘤能力減弱。隨后，研究人員檢測了SHMT2敲低后TNBC細胞內的Fe2?水平。結果表明，SHMT2的敲低顯著增加了細胞內Fe2?的積累，提示其在維持鐵穩態中的關鍵作用。后續分析發現，SHMT2敲低可誘導致命性的線粒體損傷，表現為膜電位崩潰和線粒體主要處于氧化狀態。值得注意的是，外源性GSH補充部分挽救了線粒體膜電位的喪失，但未能恢復至基線水平。這一觀察結果表明，SHMT2敲低同時損害了線粒體內GSH的生物合成，與先前的研究結果一致。相應地，SHMT2敲低顯著提高了三陰性乳腺癌（TNBC）細胞中的脂質過氧化水平。此外，SHMT2敲低還顯著降低了細胞內的氧消耗率（OCR）。最后，透射電鏡和共聚焦成像分析顯示，表明SHMT2功能喪失可誘導三陰性乳腺癌（TNBC）細胞發生鐵死亡。綜合來看，這些數據確立了一個模型：SHMT2的高表達通過維持線粒體完整性和代謝穩態，在TNBC中起到代謝保護作用，從而主動抑制鐵死亡并促進腫瘤的侵襲性進展。這種對SHMT2的致癌依賴性凸顯了其作為關鍵治療脆弱性的意義，并證實其是介導GA強效抗TNBC活性的主要靶點。

SHMT2的過表達是三陰性乳腺癌（TNBC）的特征，通過抑制鐵死亡促進腫瘤進展

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520252

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