“多才多藝”的瑞香素對哪些疾病有幫助？

香豆素類化合物廣泛存在于植物界，其中瑞香素（Daphnetin，7，8-二羥基香豆素）因其豐富的生物活性和獨特的藥理特性，成為天然藥物研究的熱點。2022年，Frontiers in Pharmacology發表了一篇系統綜述，整合了瑞香素在神經保護、抗炎、抗癌、肝腎保護、抗菌、抗銀屑病、抗骨質疏松、抗炎性腸病、鎮痛、抗瘧疾等多領域的臨床前研究證據。

瑞香素是什么？

瑞香素是一種天然香豆素衍生物，分子量178.14 g/mol，呈白色或類白色粉末，易溶于乙醇、甲醇和二甲基亞砜，微溶于水。其半衰期較短（約15分鐘），生物利用度較低，主要通過腸道被動擴散吸收，經CYP3A4代謝為甲基化、葡糖醛酸化和磺酸化結合產物。

瑞香素主要來源于瑞香屬植物，如瑞香、歐亞瑞香、黃瑞香等。此外，大戟屬植物續隨子的種子中也含有瑞香素。在傳統醫學中，瑞香屬植物被用于治療炎癥、疼痛、血栓等疾病。

合成：天然瑞香素通過莽草酸途徑由L-酪氨酸和L-苯丙氨酸生物合成。實驗室合成方法包括：在濃硫酸存在下將焦性沒食子酸與蘋果酸加熱，或由傘形酮經羥基化制得。

瑞香素的主要藥理活性

綜述詳細總結了瑞香素在多種疾病模型中的藥理作用，以下按系統分類介紹。

1.神經保護作用

瑞香素在多項研究中展現出顯著的神經保護潛力：

在大腦中動脈閉塞/再灌注小鼠模型中，瑞香素（1 mg/kg）顯著減少腦梗死體積。其機制包括抑制TLR4/NF-κB通路、降低炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平、減少神經元凋亡，減輕腦缺血再灌注損傷。

在海馬HT22細胞中，瑞香素（5~100 μM）劑量依賴性地保護細胞免受谷氨酸誘導的損傷，恢復超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平，抗氧化應激。

2.抗炎與抗關節炎作用

瑞香素在類風濕性關節炎模型中表現突出：

（1）在佐劑誘導性關節炎大鼠中，瑞香素通過抑制IL-1和TNF-α減輕多關節炎癥狀。

（2）在膠原誘導性關節炎大鼠中，瑞香素（4~8 mg/kg）調節Th1/Th2/Th17/Treg平衡，降低RORγt和NF-κB表達，增加Foxp3和IL-10。

（3）瑞香素（40 μg/ml）還可通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路誘導成纖維樣滑膜細胞凋亡。

3.抗癌作用

瑞香素對多種癌細胞具有抑制作用：

癌癥

類型

細胞/動物模型

主要機制

腎癌

A-498細胞

抑制ERK/MAPK通路，誘導p38MAPK介導的分化，阻滯G1→S期

卵巢癌

A2780細胞、異種移植瘤

誘導自噬和凋亡，增加ROS產生，激活AMPK/Akt/mTOR通路

白血病

苯誘導大鼠模型

改善血象，降低炎癥介質，抑制ROS產生

肝癌

Huh7、

SK-HEP-1細胞

失活Wnt/β-catenin通路，誘導G1期阻滯

乳腺癌

MCF-7細胞、大鼠模型

抑制Cyclin D1，抑制p-Akt/NF-κB，無雌激素樣活性

4.腎臟保護作用

（1）順鉑誘導的腎毒性：瑞香素（2.5~10 mg/kg）通過下調TNF-α、IL-1β、ROS和MDA，抑制NF-κB通路，減輕腎損傷。另一項研究證實其通過上調SIRT1/SIRT6-Nrf2通路發揮作用。

（2）糖尿病腎病：在高糖誘導的人腎小球系膜細胞中，瑞香素（10~40 μM）激活Nrf2，抑制p-Akt和p-p65，降低ROS、MDA、TNF-α、IL-6、纖維連接蛋白和IV型膠原，同時提高SOD活性。

5.肝臟保護作用

在叔丁基過氧化氫或對乙酰氨基酚誘導的肝毒性模型中，瑞香素通過調節Nrf2/Trx-1通路，抑制ASK1/JNK和NLRP3炎癥小體活化，減輕肝損傷。

在HepG2細胞中，瑞香素（5~50 μM）改善脂質代謝和胰島素抵抗，下調CYP2E1和CYP4A，減少ROS。

6.抗菌作用

（1）抗幽門螺桿菌：瑞香素對多重耐藥幽門螺桿菌臨床分離株的MIC為25~100 μg/mL。其機制包括誘導細菌膜磷脂酰絲氨酸外翻、DNA損傷、上調RecA，并下調定植相關基因babA和ureI，減少細菌對胃上皮細胞的粘附。

（2）抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌：瑞香素（10 mg/kg）通過誘導mTOR依賴的自噬，提高巨噬細胞殺菌活性，減輕小鼠細菌性肺炎。

7.其他

（1）抗銀屑病：在咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病模型中，瑞香素（50~100 mg/cm2）抑制炎癥因子（IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17A、TNF-α）和NF-κB p65磷酸化，改善紅斑、鱗屑和表皮增生。

（2）抗骨質疏松：瑞香素（1~4 mg/kg）通過激活Wnt/GSK-3β/β-catenin通路，改善地塞米松誘導的大鼠骨質疏松。

（3）抗炎性腸病：瑞香素（4~16 mg/kg）通過增加短鏈脂肪酸產生菌、促進Treg發育、抑制Th17分化，改善實驗性結腸炎。

（4）鎮痛作用：瑞香素（4~8 mg/kg）通過激活Nrf2/HO-1通路、抑制脊髓膠質細胞活化，緩解完全弗氏佐劑誘導的炎性疼痛。

（5）抗瘧疾：瑞香素是較早被報道的抗瘧活性成分，在體內外均有效。

安全性

綜述指出，在小鼠中瑞香素的最大口服耐受劑量大于100 mg/kg。在體外實驗中，瑞香素（0~160 μM）對BV2小膠質細胞無明顯毒性。多項研究證實，在藥理學相關濃度下，瑞香素無致突變、致敏、黏膜刺激、紅斑及致死作用，安全性良好。

參考文獻

Javed M，Saleem A，Xaveria A，et al.Daphnetin: A bioactive natural coumarin with diverse therapeutic potentials[J].Front Pharmacol，2022，13：993562.