Adv?Sci?|?金屬多酚納米藥物調(diào)控線粒體鈣代謝，為口腔鱗癌離子干擾治療開辟新路徑

線粒體鈣過載是極具潛力的腫瘤干預(yù)策略，通過破壞線粒體穩(wěn)態(tài)誘導(dǎo)腫瘤凋亡，可實(shí)現(xiàn)高效抗癌效果。當(dāng)前多數(shù)腫瘤離子干擾研究聚焦線粒體鈣超載通路，但腫瘤細(xì)胞可依靠線粒體內(nèi)膜上的鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCU）建立自主鈣代謝穩(wěn)態(tài)，主動阻隔鈣離子大量內(nèi)流，大幅削弱治療效果。同時，現(xiàn)有MCU小分子調(diào)節(jié)劑靶向性差、易損傷正常組織，傳統(tǒng)納米載體難以穿透多層膜精準(zhǔn)調(diào)控線粒體MCU，相關(guān)療法臨床轉(zhuǎn)化存在明顯瓶頸【1-3】。目前如何同步解除腫瘤鈣自保護(hù)、高效遞送多重功能組分的納米策略仍有待挖掘。

近日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院謝麗斯、黃志權(quán)、黃子賢教授/軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院張超教授團(tuán)隊在Advanced Science雜志發(fā)表題為A Metal‐Phenolic Nanocluster Orchestrates Mito‐Ca2+Metabolic Autonomy for Tumor Ca2+Interference Therapy的研究工作，他們通過金屬多酚配位自組裝策略構(gòu)建多功能TCMH核酸遞送納米體系，同步遞送MFN1 siRNA (siMFN1)、H2S供體與外源鈣離子，證實(shí)該材料通過協(xié)同線粒體融合抑制與H2S激活MCU通路，可徹底打破腫瘤線粒體鈣代謝自保護(hù)機(jī)制，形成ROS-Ca2+自放大凋亡環(huán)路。整體研究在細(xì)胞、原位CDX、臨床PDX多重模型中驗(yàn)證抑瘤效果，這項工作表明，通過多功能金屬多酚核酸遞送納米體系調(diào)控線粒體動力學(xué)與鈣通道，實(shí)現(xiàn)線粒體鈣代謝調(diào)控，是實(shí)現(xiàn)高效低毒腫瘤離子干擾治療的有效手段。

該團(tuán)隊首先收集124例口腔鱗狀細(xì)胞癌臨床樣本開展回顧性臨床研究，免疫組化與生存分析共同證實(shí)線粒體融合蛋白MFN1在腫瘤組織異常高表達(dá)，且MFN1高表達(dá)對應(yīng)患者更差的生存結(jié)局，明確MFN1是口腔鱗癌極具潛力的靶向干預(yù)標(biāo)志物。以此臨床發(fā)現(xiàn)為設(shè)計依據(jù)，團(tuán)隊選用單寧酸與PEG修飾多酚作為骨架材料，借助金屬配位作用一步自組裝構(gòu)建多功能TCMH核酸遞送納米體系，該體系體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性佳，可在腫瘤酸性微環(huán)境下快速解體，同時高效負(fù)載siMFN1、H2S供體及Ca2+。體外細(xì)胞層面的系列對照實(shí)驗(yàn)表明，單獨(dú)遞送siMFN1、H2S供體或Ca2+均只能產(chǎn)生微弱抗腫瘤效果；而TCMH納米體系能同步提升細(xì)胞內(nèi)H2S、Ca2+與ROS含量，嚴(yán)重破壞線粒體正常網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，顯著誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞克隆增殖。

團(tuán)隊解析TCMH調(diào)控線粒體鈣穩(wěn)態(tài)的協(xié)同機(jī)制：TCMH胞內(nèi)釋放siMFN1下調(diào)MFN1蛋白，抑制線粒體融合，激活MCU通道；同步釋放的H2S進(jìn)一步激活MCU，上調(diào)線粒體COX I促進(jìn)ROS生成；外源Ca2+持續(xù)供給協(xié)同內(nèi)源鈣內(nèi)流誘導(dǎo)線粒體鈣過載。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，鈣過載與ROS蓄積形成正反饋循環(huán)，造成線粒體膜電位崩塌、ATP耗竭，大量細(xì)胞色素C釋放并激活caspase-3凋亡通路。單獨(dú)阻斷MFN1、H2S或鈣補(bǔ)給任一環(huán)節(jié)，線粒體鈣超載與氧化應(yīng)激水平均大幅下降，細(xì)胞殺傷效果顯著減弱，證明三者協(xié)同是發(fā)揮療效的核心條件。

為驗(yàn)證該納米體系的體內(nèi)轉(zhuǎn)化潛力，研究分別構(gòu)建口腔鱗癌原位CDX模型與患者來源PDX移植瘤模型。活體熒光成像可見TCMH靜脈注射4 h后特異性富集于腫瘤組織，正常臟器無明顯蓄積。完整給藥周期內(nèi)，TCMH處理組小鼠體重下降幅度最低，腫瘤體積與重量顯著低于所有對照組；腫瘤組織免疫組化顯示MFN1、增殖標(biāo)志物Ki67表達(dá)下調(diào)，促凋亡Bax、氧化應(yīng)激COX I表達(dá)顯著升高。血液生化檢測與主要臟器H&E切片均未見病理性損傷，證實(shí)TCMH具備優(yōu)異體內(nèi)生物安全性；在更貼近臨床異質(zhì)性的PDX模型中，TCMH依舊可長期抑制腫瘤增殖，凸顯其臨床應(yīng)用前景。

綜上所述，該研究構(gòu)建了集基因調(diào)控、氣體信使、離子遞送于一體的多功能金屬多酚核酸遞送納米體系TCMH，闡明線粒體融合抑制協(xié)同H2S可高效激活MCU以協(xié)同調(diào)控線粒體鈣代謝的全新機(jī)制，在細(xì)胞、動物及PDX模型中完整驗(yàn)證抗腫瘤功效。該工作提示，依托金屬多酚網(wǎng)絡(luò)設(shè)計多重功能一體化納米載體，靶向破解腫瘤線粒體自保護(hù)機(jī)制，可為口腔鱗癌及多種實(shí)體瘤提供高效低毒的離子干擾新方案。

論文的第一作者為中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院陳蓉龍（2023級碩士研究生），共同第一作者為中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心黃珈（副主任醫(yī)師）。

原文鏈接： https://doi.org/10.1002/advs.76243

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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