SOUL心血管結(jié)局研究寫入說明書，口服司美格魯肽循證體系完成關(guān)鍵升級

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兩項大型真實世界研究從不同維度驗證SOUL結(jié)論在臨床常規(guī)診療中的可及性

熱點搶先看：2026年口服司美格魯肽的核心注冊心血管結(jié)局研究——SOUL研究的主要結(jié)論被正式納入藥品標簽。這意味著該藥的循證證據(jù)完成了從“研究證據(jù)”到“用藥依據(jù)”的等級躍升。同期公布的兩項大型真實世界研究，分別從普通2型糖尿病人群和糖尿病腎病高危人群兩個維度，對SOUL結(jié)論在真實臨床場景中的可及性提供了外部驗證。

2026年口服司美格魯肽說明書更新中，口服司美格魯肽針對合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或慢性腎臟病（CKD）高危的2型糖尿病患者的核心注冊心血管結(jié)局研究（CVOT）——SOUL研究的主要結(jié)論被正式寫入藥品標簽。更新的內(nèi)容主要包括：一是新增臟器保護相關(guān)循證內(nèi)容，納入SOUL 研究心血管 3P-MACE 主要陽性終點、延緩估算腎小球濾過率（eGFR）衰退的腎臟單項陽性指標及心衰分層陽性數(shù)據(jù)；二是放寬終末期腎病用藥限制、簡化老年人群給藥方案、更新胰腺炎相關(guān)慎用提示。

這一變化的意義不僅是信息增補，更代表了證據(jù)等級的實質(zhì)性躍升。

在藥品監(jiān)管框架下，納入說明書意味著相關(guān)結(jié)論從“可供參考的文獻證據(jù)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤熬邆浞ǘㄐЯΦ臉撕炞C據(jù)”。對臨床處方行為而言，醫(yī)生據(jù)此用藥有了明確的注冊適應(yīng)癥和療效依據(jù)，不再僅憑研究文獻做出判斷；對患者而言，心腎保護的獲益已由研究證實，并在標簽層面獲得官方正式認可。

作為本次藥品內(nèi)容修訂的核心證據(jù)來源，SOUL 研究提供了高級別、可用于注冊報批的心腎獲益數(shù)據(jù)，為口服司美格魯肽適應(yīng)癥更新與安全條款優(yōu)化奠定了核心基礎(chǔ)。

一、 SOUL 大型 CVOT研究

研究概述

SOUL 是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照 Ⅲ 期心血管結(jié)局試驗，依托大樣本、長隨訪、多民族人群設(shè)計，為口服司美格魯肽心腎臟器保護提供高級別循證支撐[1]，研究中主要 3P-MACE 終點及心衰關(guān)鍵次要陽性終點均納入新版藥品說明書。

研究設(shè)計

SOUL研究共納入9650例≥50歲、合并ASCVD和/或CKD的2型糖尿病患者，覆蓋33個國家444個中心，亞洲人群占比23.4%，中位隨訪47.5個月。入組患者均接受基于指南的規(guī)范化管理，包括他汀類藥物、抗血小板藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類降壓藥及降糖藥物等標準治療，在此之上隨機加用口服司美格魯肽或安慰劑。研究主要終點為3P-MACE（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中），次要終點包含心衰復(fù)合終點、腎臟復(fù)合終點。

研究結(jié)果

? 1、SOUL主研究硬終點證實：口服司美格魯肽減少心血管事件風(fēng)險

• 1.1整體心血管獲益：在標準治療基礎(chǔ)上，相較安慰劑，口服司美格魯肽可以進一步降低3P-MACE風(fēng)險14%（HR=0.86，95% CI：0.77–0.96，P=0.006），試驗達到預(yù)設(shè)優(yōu)效判定標準[1]。

• 1.2 心梗專項獲益：非致死性心肌梗死風(fēng)險降低26%，為心血管主要獲益驅(qū)動因素[1]。
  

• 1.3 亞洲人群獲益：亞洲亞組MACE風(fēng)險降幅27%，人群適配性良好[1]。
  

? 2、SOUL 腎臟終點數(shù)據(jù)解讀：口服司美格魯肽存在腎臟保護獲益

• 2.1 5項復(fù)合腎臟終點：口服司美格魯肽組事件 403 例，安慰劑組 435 例（HR=0.91，95% CI：0.80–1.05，P=0.19），無統(tǒng)計學(xué)差異。兩條累積發(fā)生率曲線全程貼近，僅呈現(xiàn)小幅數(shù)值獲益趨勢[2]。

• 2.2 eGFR 年衰退速率：口服司美格魯肽年 eGFR 下降幅度 -1.67，安慰劑組 -2.06；ETD=0.40（95% CI 0.27-0.53），可有效延緩腎功能衰退，統(tǒng)計學(xué)差異顯著，與心血管、心衰獲益協(xié)同匹配 ADA 指南糖心腎一體化共管的規(guī)范化治療理念[2]。

然而，SOUL研究入組標準嚴格，其所納入的人群特征明確：合并明確心血管病史或腎功能中度以上受損，這與日常臨床中更廣泛、更復(fù)雜的2型糖尿病診療人群之間存在差異。一項嚴格的RCT得出的結(jié)論，能否在真實世界多樣化的診療場景中得到復(fù)現(xiàn)？近期發(fā)布的兩項大型真實世界研究從不同角度回答了這一問題。

二、PIONEER REAL全球多中心系列研究

SOUL研究聚焦于心腎高危的2型糖尿病患者，而PIONEER REAL則以更廣譜的普通人群驗證口服司美格魯肽在“非選擇性”真實環(huán)境中的療效和安全性是否與SOUL及RCT研究一致。

PIONEER REAL是一項全球多中心前瞻性Ⅳ期真實世界研究，納入未使用注射類降糖藥的初治2型糖尿病患者，通過34-44周標準化隨訪，評估HbA1c、體重、不良事件及用藥滿意度等指標，覆蓋各級醫(yī)院不同基線特征患者，以驗證口服司美格魯肽在真實診療場景中的療效、安全性與依從性。

隨訪 38 周數(shù)據(jù)顯示，該藥真實世界降糖、減重效果與 Ⅲ 期 RCT 相近，糖化、體重均明顯改善，基線血糖偏高人群獲益更突出，療效不受人種、診療場景影響；安全性與前期臨床試驗保持一致，無新發(fā)風(fēng)險，不良反應(yīng)多為輕度胃腸道不適，嚴重不良事件少見，停藥多源于用藥不耐受；同時口服劑型可緩解患者注射抵抗，38 周隨訪時 76% 受試者維持規(guī)律用藥，患者治療滿意度顯著提升，利于長期代謝指標平穩(wěn)控制[3]。

PIONEER REAL在更貼近日常診療的普通人群中驗證了SOUL研究的代謝獲益和安全性的可復(fù)現(xiàn)性。兩種研究條件下得到的一致證據(jù)，進一步支持了口服司美格魯肽在更廣泛、非選擇性患者群體中應(yīng)用時的療效可靠性。

三、Renal_ENDO2S-RWD腎臟專項子研究

SOUL研究雖已證實口服司美格魯肽可延緩eGFR衰退，但該研究的腎臟分析是在心血管結(jié)局試驗框架下進行的預(yù)設(shè)次要終點分析，其入組標準對腎功能有明確門檻（eGFR≥50且UACR≥200，或eGFR 25-50），無法覆蓋臨床上大量合并輕中度蛋白尿及CKD各分期的2型糖尿病患者。Renal_ENDO2S-RWD正是針對這一證據(jù)缺口進行的專項補充驗證。

Renal_ENDO2S-RWD 該研究為西班牙多中心回顧性真實世界研究（n=819，中位隨訪近9個月），重點評估口服司美格魯肽在不同腎功能分期的2型糖尿病患者中的腎臟安全性及療效。研究覆蓋各階段CKD及伴蛋白尿患者（近三成聯(lián)用SGLT-2i），以UACR、eGFR為核心終點，校正混雜因素，為腎功能受損人群用藥提供補充證據(jù)。

隨訪 12 個月數(shù)據(jù)顯示，口服司美格魯肽可顯著降低尿蛋白，不同蛋白尿分層患者均能獲益，與 SGLT?2 抑制劑聯(lián)用可疊加腎臟保護效果；全程受試者 eGFR 無快速下降趨勢，腎臟不良事件發(fā)生率低于 5%，長期用藥可穩(wěn)定腎功能；此外，F(xiàn)IB-4 肝纖維化指數(shù)可預(yù)判藥物腎臟應(yīng)答，肝纖維化風(fēng)險偏低的患者蛋白尿改善效果更突出，可作為臨床個體化分層用藥的簡易評估工具[4]。

Renal_ENDO2S-RWD將SOUL研究中觀察到的腎臟保護信號，從嚴格篩選的高危人群擴展到了全分期CKD人群。該真實世界研究填補了SOUL在入組標準之外的證據(jù)空白，進一步支持了口服司美格魯肽在不同腎功能狀態(tài)患者中的腎臟獲益趨勢。

四、整體循證價值與臨床應(yīng)用啟示

綜合來看，口服司美格魯肽目前已形成結(jié)構(gòu)較為完整的循證證據(jù)鏈。PIONEER系列Ⅲ期RCT研究確立了藥物降糖、減重的基礎(chǔ)代謝獲益；SOUL研究則將長期心腎獲益的硬終點證據(jù)寫入藥品說明書，完成了證據(jù)層級的核心躍升；在此基礎(chǔ)上，PIONEER REAL全球代謝真實世界研究與Renal_ENDO2S-RWD腎臟專項真實世界研究，分別從普通2型糖尿病人群和糖尿病腎病高危人群兩個維度，對標簽證據(jù)進行了臨床落地驗證，使整體循證證據(jù)覆蓋了從嚴格控制的RCT場景到日常復(fù)雜診療場景。

與此同時，新版說明書同步調(diào)整了多項用藥安全條款，包括放寬終末期腎病用藥限制、簡化老年人群用藥說明、更新胰腺炎相關(guān)慎用說明。這些調(diào)整同樣得到了兩項真實世界研究數(shù)據(jù)的印證。

從PIONEER系列確立代謝獲益，到將SOUL研究長期心腎獲益寫入說明書，再到真實世界研究驗證其在日常診療場景中的適用性，口服司美格魯肽已形成覆蓋“代謝控制—長期結(jié)局—終點事件”三個層次的多維度循證體系。隨著口服GLP-1RA類藥物臨床證據(jù)的持續(xù)積累，如何將已確證的長期結(jié)局獲益更有效地轉(zhuǎn)化為患者在真實世界中的可及獲益，正成為未來慢病管理領(lǐng)域的重要關(guān)注方向。

參考文獻：

[1]McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 May 29;392(20):2001-2012.

[2]Mann JFE, Marx N, Deanfield JE, et al. Impact of Oral Semaglutide on Kidney Outcomes in People With Type 2 Diabetes: Results From the SOUL Randomized Trial. Diabetes Care. 2026 Feb 1;49(2):257-265.

[3]Rudofsky G, Amadid H, Braae UC, et al. Oral Semaglutide Use in Type 2 Diabetes: A Pooled Analysis of Clinical and Patient-Reported Outcomes from Seven PIONEER REAL Prospective Real-World Studies. Diabetes Ther. 2025 Jan;16(1):73-87.

[4]Moreno-Pérez O, Reyes-Garcia R, Guillen-Morote C, et al. Effects of oral semaglutide on kidney outcomes in people with type 2 diabetes: a nationwide, multicentre, retrospective, observational study (Renal_ENDO2S-RWD substudy). Clin Kidney J. 2025 Jul 11;18(8):sfaf227.

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