VisuTrack用戶文章丨華中科技大學同濟醫學院楊巍團隊揭示霉菌毒素如何通過腦環路損傷記憶

脫氧雪腐鐮刀菌烯醇（Deoxynivalenol，簡稱 DON）：一種常見的霉菌毒素，常污染小麥、玉米等糧食，會通過食物鏈進入人體和動物體內，不僅傷腸胃、肝臟，還能穿透血腦屏障，對大腦造成傷害，也就是神經毒性，長期接觸還可能增加神經退行性疾病的風險（比如阿爾茨海默病相關）。

基于此，華中科技大學同濟醫學院楊巍研究團隊在Journal of Hazardous Materials雜志發表了“Memory impairment mediated by deoxynivalenol via the BLA-PrL circuit”揭示了脫氧雪腐鐮刀菌烯醇（DON）通過基底外側杏仁核-前邊緣皮層（BLA-PrL）神經環路介導的記憶障礙。

本研究揭示，DON暴露顯著損害小鼠的記憶和空間學習能力。作者發現，DON暴露后，BLA與PrL之間的谷氨酸能神經元連接增強，表明其在記憶障礙中發揮作用。全細胞膜片鉗記錄顯示，DON減弱了PrL中的興奮性突觸傳遞，并降低了樹突復雜性和樹突棘密度。值得注意的是，激活BLA至PrL的谷氨酸能投射可緩解DON誘導的記憶障礙。此外，本研究利用空間代謝組學分析，鑒定出潛在的干預靶點：鞘磷脂合成酶2（SMS2）。該靶點可通過調節鞘磷脂水平，減輕DON對認知健康的不利影響。本研究加深了對DON暴露所致認知功能障礙神經生物學機制的理解，并為公共衛生和臨床策略提供了有價值的見解。

圖一 DON對行為及認知功能的影響

為了探究DON誘導記憶障礙所需的時間，研究者給8周齡雄性C57BL/6J小鼠每天灌胃2.5 mg/kg的DON，分別持續7天和14天。

首先通過曠場實驗（OFT，）評估小鼠的運動能力和焦慮水平。結果顯示，無論是7天還是14天給藥組，小鼠的總運動距離、中心區域停留時間、平均速度以及在中心區域的活動距離均與對照組無顯著差異，說明DON處理未引起運動障礙或明顯焦慮，排除了這些因素對后續認知測試的干擾。

接著進行新物體識別實驗（NOR，）：7天給藥組的識別指數與對照組相當，而14天給藥組則顯著降低，提示只有連續給藥14天才會損害小鼠的識別記憶。

在巴恩斯迷宮測試（BMT）中，7天組在尋找目標孔時的表現（潛伏期、進入目標孔次數、錯誤次數）與對照組無異；而14天組則表現出明顯的空間學習和記憶缺陷：找到目標所需時間更長、進入目標孔次數減少、犯錯更多。

恐懼條件反射實驗（FCT）進一步驗證了這一結果：兩組小鼠在訓練當天的僵直反應相似；但在訓練后24小時（第2天）和48小時的聲音恐懼測試（第3天），只有14天給藥組的僵直時間顯著減少，表明其恐懼記憶受損，而7天組記憶功能正常。

綜上，連續14天（而非7天）的DON暴露可顯著損害小鼠的空間記憶、識別記憶和恐懼記憶。因此，后續研究將采用14天的DON干預方案作為記憶障礙模型。

圖二 逆行環路示蹤及其對BLA神經元活動的功能影響

本研究利用狂犬病毒逆行示蹤技術，特異性標記PrL的谷氨酸能神經元及其上游輸入，發現BLA存在直接投射至PrL的谷氨酸能神經元。免疫染色證實這些BLA神經元表達vGlut，支持其谷氨酸能特性。進一步電生理記錄顯示，DON處理顯著降低BLA→PrL谷氨酸能神經元的基礎放電頻率。

結果表明，BLA–PrL谷氨酸能通路不僅存在解剖連接，還對DON誘導的認知和情緒障礙具有潛在調控作用。

圖三 在PrL給予SMS2可改善DON誘導的記憶障礙

作者利用高空間分辨率的MALDI質譜成像技術，結合H&E染色和多重免疫熒光，系統分析了DON處理對小鼠多個認知相關腦區代謝物分布的影響。

結果顯示，PrL在DON處理后僅有9種代謝物顯著下調，無上調，提示其代謝活性整體受抑；而BLA則表現出強烈反應，48種代謝物上調、25種下調，可能與其參與應激調控有關。進一步擴展至其他腦區發現：海馬、梨狀皮層（PIR）和壓后皮層（RSC）均以大量代謝物下調為主（分別達263、149和845種），尾狀殼核（CPU）也顯著下調（476種）；中央杏仁核（CeA）變化相對均衡（27種上調、33種下調）；而前扣帶回皮層（ACC）則罕見地以上調為主（97種上調 vs. 4種下調）。

這些結果表明，DON在不同腦區引發特異性代謝擾動，記憶相關區域普遍代謝抑制，而情緒或應激相關區域則呈現更復雜的響應模式，間接揭示了DON通過干擾腦區特異性代謝穩態，進而損害認知與情緒功能的潛在機制。

總結

這些發現為闡明DON誘導記憶障礙的機制提供了寶貴見解，并突顯了針對特定腦區代謝通路進行有效治療干預的重要性。本研究為未來開發精確策略以減輕DON對記憶調節的神經毒性作用奠定了基礎。綜上所述，作者的工作強調了DON誘導記憶功能障礙的環路水平和代謝基礎并為針對記憶相關腦區的治療開發指明了方向。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2025.139172

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