北京
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有時候，科學家最感興趣的不是那些“按照規律生病”的人，而是那些本來應該生病，卻偏偏沒有生病的人。
阿爾茨海默?。ˋD）研究領域就存在這樣的“奇跡”。
2019年，《自然·醫學》雜志報道了一個特殊的病例，一位來自哥倫比亞的女性在攜帶家族性AD突變、腦內滿是β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積的同時，卻沒有像其他家族成員那樣早早癡呆發病，而是直到70多歲才表現出明顯的認知障礙。
因為她攜帶一種罕見的基因突變，APOE3 R136S，也就是我們通常所說的基督城突變（APOE3-ch）。這個突變賦予了她對AD的強大的天然抵抗性，引發了學界和投資領域的熱切關注，發現團隊的兩位重要成員Joseph F. Arboleda-Velasquez和Yakeel T. Quiroz也一躍成為明星學術人。
Arboleda-Velasquez（左）和Quiroz（右）
該團隊后續又發現了第二種AD保護性突變RELN H3447R（Reelin-COLBOS），并宣布了第三種保護性突變馬孔多（Macondo）突變的存在，可謂賺足眼球。
然而就在今天，《科學》雜志以Magic or realism?為題[1]，對該團隊發現的AD保護性突變提出嚴重學術質疑，調查涉及患者數據處理、實驗圖像、遺傳篩選策略以及后續重復驗證等問題，并指出這些發現已經推動了大量科研資金、專利和商業開發。
APOE3-ch是造假嗎？AD的天然保護突變，難道只是被包裝的魔幻現實主義故事嗎？
圖源丨科學官網
奇跡
故事還是要從哥倫比亞說起。
幾十年來，哥倫比亞安蒂奧基亞地區的研究人員一直在追蹤一個非常特殊的大家族。這個家族中有大量成員攜帶一種名為PSEN1 E280A的突變。
PSEN1，即presenilin-1，是γ分泌酶復合物的重要組成部分。E280A突變屬于典型的常染色體顯性AD致病突變。研究者對這個家族的大量成員進行了長期隨訪，發現攜帶者通常在40多歲開始出現輕度認知障礙（MCI），隨后進入癡呆階段。
但是這個家庭中的一位女性成員卻表現出了特殊。她雖然同樣攜帶PSEN1 E280A突變，卻一直沒有按照家族的典型軌跡發病，直到70多歲才出現認知障礙——這比通常預期的發病時間晚了將近30年。
，他們指出，該患者攜帶的純合APOE3-ch或許是能逃過AD一劫的根本原因。
更令人吃驚的是，這名女性患者的腦內雖然同樣存在大量的Aβ負荷，但tau病理、神經退行性改變以及認知下降明顯低于攜帶PSEN1 E280A、正常年齡發病的其他家族成員。這對當時仍頗受認可的Aβ級聯理論造成了非常大的沖擊。
在Aβ出現之后，仍能夠阻止后續的tau病理擴散、避免神經退行，這樣夢幻的表現讓大量學者開始研究APOE3-ch到底有什么魔力。
，揭開了這個秘密。
研究結果顯示，APOE3-Ch能夠減少斑塊相關的tau病理，并增強小膠質細胞對tau聚集物的吞噬和降解。
與APOE3-Ch相關的研究簡直數不盡，我們曾報道過的比較重要的包括：，純合APOE3-Ch可完全防止APOE4驅動的小鼠tau病理、神經變性和神經炎癥；，APOE3-ch能夠抑制小膠質細胞中tau蛋白誘導的cGAS-STING-IFN激活，降低tau負荷，防止tau蛋白誘導的突觸丟失和神經元功能降低；APOE3-ch可能通過硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）和脂蛋白受體相關蛋白1（LRP1）介導的途徑，增強了星形膠質細胞對tau蛋白的清除，；就在今年5月，發現APOE3-ch可以通過增強肝細胞和單核細胞對外周血液中Aβ的清除能力，促進有害蛋白從大腦向外周的轉運。
需要注意的是，，指出APOE3-ch雜合突變同樣具有保護作用。
這篇論文對哥倫比亞家系中的1077名PSEN1 E280A攜帶者進行分析，其中27人攜帶一個APOE3-ch拷貝。
分析結果顯示，這些APOE3-Ch雜合攜帶者發生MCI的中位年齡約為52歲，而匹配的非攜帶者約為47歲；癡呆發生年齡也出現延遲。研究團隊據此估計，APOE3-Ch雜合攜帶者的MCI出現時間大約晚5年，癡呆出現時間大約晚4年。部分攜帶者的PET和尸檢資料也顯示出相對特殊的病理模式。
第二、第三次奇跡
奇跡有一次，就會有第二、第三次。
2023年，第二個令人興奮的個例出現了。
Arboleda-Velasquez、Quiroz團隊在哥倫比亞家系中發現了另外一名男性患者，他不攜帶APOE3-ch，但他的認知能力完整保留至了67歲。他腦內具有極高的淀粉樣蛋白斑塊負荷水平，tau蛋白纖維纏結同樣水平頗高，但在內嗅皮層中水平較低。
研究者們在他體內找到了第二種AD保護性突變，RELN H3447R（Reelin-COLBOS），。
在小鼠中進行的實驗結果顯示，該突變為功能獲得性突變，可以增強reelin經典信號，并降低tau磷酸化。
Arboleda-Velasquez、Quiroz團隊還聲稱他們找到了第三種AD保護性突變，Macondo突變，論文目前暫未發表。這個突變發現于馬爾克斯的姐姐，她在90多歲仍未出現AD癥狀，而她的兄弟及家族其他成員都因阿爾茨海默病去世。因此研究者們以《百年孤獨》中虛構的小鎮馬孔多（Macondo）為這個突變命名。
這也是《科學》文章標題Magic or realism?暗示的魔幻現實主義（Magic Realism）敘事所在。
巨廈
如果一個人能夠因為保護基因而逃離必患AD的宿命，那我們能不能夠把ta的保護機制復制給其他人？
由此前述的APOE3-Ch相關機制，我們可以聯想到很多藥物研發思路。例如，直接表達APOE3-Ch、用抗體模擬APOE3-Ch改變APOE-HSPG相互作用的效果、干預tau蛋白傳播、調節小膠質細胞功能、乃至基因治療。
事實上，這已經轉化為一場價值數千萬美元的競賽。
根據《科學》報道，康奈爾大學研究團隊正在開發一種基于APOE3-ch的基因治療，今年，該項目剛剛獲得NIH 320萬美元的首筆資助；與此同時，Biotech公司Lexeo Therapeutics也在開發類似的基因療法。
而發現APOE3-ch和Reelin-COLBOS的核心科學家Arboleda-Velasquez與Quiroz，更是成為NIH資金的重要吸金者。
在關鍵研究發表之前，兩人已經從NIH獲得了近1100萬美元AD相關研究經費；APOE3-ch和Reelin-COLBOS論文引發轟動后，他們又從NIH和各類基金會獲得了近1800萬美元。
基于哥倫比亞家系開展的一系列臨床試驗，目前已經獲得超過2000萬美元NIH資金，最終計劃投入約7500萬美元。
僅Banner阿爾茨海默病研究所圍繞APOE3-ch和哥倫比亞家系的相關研究，就已經從NIH獲得超過5800萬美元。
質疑
巨廈已經建起，但它的地基，真的足夠堅固嗎？
《科學》調查給出的答案，是一個大大的問號。
其實早在《科學》報道之前，學界已經有人對APOE3-ch的雜合子保護作用提出過質疑。
在NEJM論文發表的同年10月，雜志刊登了一封針對該研究的通信[2]，質疑者指出，這27名攜帶者中已經出現MCI或癡呆的只有13人，而論文觀察到的統計信號主要由這13人驅動。其中11人的發病年齡數據，其實早就已經被系統收集過，而在那套較早的數據中，這些雜合攜帶者的表現并沒有顯示出同樣明顯的保護作用。
甚至在那批數據里，APOE3-ch攜帶者MCI的中位發病年齡反而比非攜帶者早1年，而癡呆的中位發病年齡完全相同。
《科學》調查指出，通過1000多份研究記錄、通信和相關資料，研究團隊在一些患者的臨床數據處理過程中進行了不恰當的調整，多名攜帶者的發病年齡被人為調高5–10年，這樣的修改幾乎不發生在非攜帶者中。（引用《科學》原文：“Unless and until the authors explain why the Christchurch carriers in the NEJM paper were 20 times more likely than noncarriers to have their ages at onset adjusted,” Greicius says, “I have to assume the books were cooked.”）
與此同時，雜合APOE3-ch的保護作用似乎只發生在哥倫比亞家系中，來自西班牙、英國、美國的雜合子研究尚未能復現NEJM論文的結論。
也就是說，雜合APOE3-ch的保護效應有可能是通過修改病例數據“人為制造”的。
而Reelin-COLBOS的保護作用缺乏可重復性。在《自然·醫學》發表的男性病例中，他的腦內仍然存在非常嚴重的AD病理，包括Braak VI期tau病理和大量Aβ沉積，但某些關鍵腦區、尤其是內嗅皮層的神經元，卻表現出了異常的保留。
實際上，研究團隊并不能證明Reelin-COLBOS是他唯一的保護因素，后續對其他Reelin-COLBOS攜帶者的分析也發現，不同個體的疾病表現非常不一致，并不都能夠“延遲發病”。
一位合作者重新分析數據后認為，Reelin-COLBOS可能只有在與其他未知基因共同作用時才有保護性，APOE3-ch說不準也是類似情況。這直接否定了Arboleda-Velasquez、Quiroz團隊的“單基因保護”說法。
《科學》調查認為，Arboleda-Velasquez、Quiroz團隊對保護性突變的篩選方式本身就存在可質疑之處，研究者們或許一定程度上預設了希望的答案。
讓團隊學術信譽雪上加霜的是，《科學》邀請了三位著名的圖像分析專家、“學術打假達人”，Matthew Schrag、Kevin Patrick、Elisabeth Bik，對Arboleda-Velasquez、Quiroz團隊的多篇論文進行了分析，明確發現了圖像重復、裁剪異常、可能影響實驗結論的圖像處理問題。
APOE3-ch的類器官試驗中，三個不同類器官的圖像實際來自同一類器官的裁剪，這一圖像被用于支持APOE3-ch增強Reelin表達的結論
Reelin-COLBOS小鼠實驗中，不同模型小鼠的腦切片圖像疑似來自同一只動物，這影響了Reelin-COLBOS延緩tau擴散的結論
《科學》要求提供原始圖像以澄清事實，目前團隊還沒有回復請求，這使得圖像異常無法被解釋為“無心之失”。
至于Macondo突變，更是疑云重重。
自2023年以后，Arboleda-Velasquez、Quiroz團隊就在不斷暗示、包裝Macondo突變的重要性，試圖打造AD保護基因三部曲敘事。但根據《科學》報道，Macondo突變攜帶者的臨床表現極不穩定，發病年齡從30-70不等，實際保護效果未知、甚至根本沒有保護作用。
在論文尚未發表的當下，已經有至少兩位合作者表示退出。這通常意味著數據不可信或分析方法有重大問題，導致結果無法被共同作者認可。
當我們把APOE3-ch、Reelin-COLBOS和Macondo突變重新放到一起，會發現它們的故事有很多相似的“裂隙”?；诓粔驁詫嵉恼摀瑓s承擔了過多的包裝，AD保護基因的敘事走向了魔幻現實主義。
再辨
但故事走到這里，卻也不是完全的騙局。
APOE3 R136S突變是真實存在的，特殊的“奇跡”病例也是存在的，大量獨立團隊都確證了APOE3-Ch與tau、小膠質細胞、脂質代謝等方面的生物學聯系。
關鍵在于，APOE3-Ch究竟能在多大程度上保護人類免受AD影響，以及這種保護能否歸因于R136S本身，目前仍需要更多獨立、嚴格的研究來回答。
回到故事的最初，哥倫比亞女性病例為什么能活到70多歲才出現認知障礙？或許APOE3-Ch確實發揮了重要作用，也或許還需要它和其他基因聯合發揮作用。
我們直到現在也不能說已經完全理解這背后的故事。
但我們已經從中了解，AD并不是不可改變的，面對巨大遺傳風險和病理累積、但仍然保持大腦正常功能的道路是存在的。
越是令人興奮的科學發現，越值得接受嚴格的重復和質疑。
奇跡病例給我們打開了全新的大門，但只有獨立重復、嚴謹的數據和最終的臨床試驗，才能證明我們真的找到了通往治愈的道路。
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參考資料：
[1]https://www.science.org/content/article/science-investigation-casts-doubt-genes-hailed-warding-alzheimer-s-disease
[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2409320
本文作者丨代絲雨
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