從前列腺癌模型TRAMP小鼠，來了解一些特殊情況的前列腺癌

有很多朋友好奇我們?cè)谘芯壳傲邢侔r(shí)，如何使用或者構(gòu)建動(dòng)物模型。今天就和大家介紹一種我們常用的小鼠模型TRAMP小鼠，通過這種鼠了解一些特殊的前列腺癌。

前列腺癌常用小鼠模型

常見模型主要包括異種移植模型和基因小鼠模型。

異種移植模型將人前列腺癌細(xì)胞或患者來源的腫瘤組織移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，模擬腫瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)和治療反應(yīng)。這種方法相對(duì)比較經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單快速。

基因小鼠模型通過基因工程手段，在小鼠前列腺中特異性表達(dá)或敲除特定基因，如SV40 T抗原或Pten，導(dǎo)致自發(fā)性前列腺癌的發(fā)生，便于研究基因在癌癥中的作用。

此外，自發(fā)性前列腺癌模型也存在于某些特定的小鼠品系中，這些小鼠自然發(fā)生前列腺癌，適用于研究癌癥的自然進(jìn)展。

TRAMP小鼠模型

今天要和大家聊的TRAMP小鼠模型是屬于基因小鼠模型，它的大體過程如下：

1. 基因?qū)?/strong>

   ：將SV40 T抗原基因通過顯微注射技術(shù)導(dǎo)入受精卵，由大鼠前列腺素酸結(jié)合蛋白（probasin）啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)，使其特異性表達(dá)于前列腺細(xì)胞中。

2. 繁殖

   ：將轉(zhuǎn)基因受精卵植入假孕小鼠子宮，繁殖出帶有該轉(zhuǎn)基因的小鼠。通過雜交繁殖，保持該基因在子代中的傳遞

3. 抗原表達(dá)作用

   ：SV40 T抗原能夠失活p53和Rb腫瘤抑制蛋白，破壞正細(xì)胞周期調(diào)控，導(dǎo)致前列腺細(xì)胞的異常增生和腫瘤發(fā)生。

那么這個(gè)SV40 T抗原具體是怎么起作用的呢？為什么可以導(dǎo)致正常的前列腺細(xì)胞癌變？

簡(jiǎn)單來說就是將這種病毒定點(diǎn)在前列腺中表達(dá)，其表達(dá)出來的蛋白質(zhì)就是稱為SV40 T抗原，這種抗原在細(xì)胞內(nèi)擾亂了正常細(xì)胞的功能，而且還不讓細(xì)胞啟動(dòng)自毀程序，從而導(dǎo)致細(xì)胞癌變，同時(shí)這個(gè)抗原還能讓癌變的細(xì)胞增殖更快，快速的生長(zhǎng)。

下面是較為專業(yè)的解釋，有興趣的可以看一下：

SV40 T抗原源于猿猴病毒40（Simian Virus 40, SV40），一種雙鏈環(huán)狀DNA病毒，最早在1960年代從亞洲猿猴的腎臟細(xì)胞中分離出來。SV40屬于多瘤病毒科（Polyomaviridae），其基因組大約5.2 kb，編碼少量的幾種蛋白，其中最為重要的是大T抗原（Large T Antigen, LT）和小T抗原（Small T Antigen, sT）。

T抗原在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用的機(jī)制可以追溯到其對(duì)細(xì)胞周期調(diào)控的干擾。大T抗原能夠與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）家族成員（如pRb、p107和p130）結(jié)合，阻止這些蛋白與E2F轉(zhuǎn)錄因子的相互作用。通過釋放E2F轉(zhuǎn)錄因子，大T抗原激活了許多與細(xì)胞周期進(jìn)程相關(guān)的基因，從而推動(dòng)細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，促進(jìn)細(xì)胞增殖。

大T抗原能夠與p53蛋白結(jié)合，抑制了p53的轉(zhuǎn)錄活性和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力。p53是一個(gè)關(guān)鍵的腫瘤抑制基因，是一種明星基因，其失活導(dǎo)致細(xì)胞能夠逃避正常的細(xì)胞周期調(diào)控和凋亡機(jī)制，繼續(xù)增殖并積累更多的基因損傷。

大T抗原還通過激活細(xì)胞內(nèi)的增殖信號(hào)通路，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。它能夠與熱休克蛋白70（HSP70）和其他分子伴侶相互作用，穩(wěn)定并激活一些關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，如c-Src、PI3K和Akt，這些分子在細(xì)胞增殖和存活中起重要作用。

小T抗原作為SV40病毒編碼的另一種蛋白，主要輔助大T抗原的功能。小T抗原能夠結(jié)合和抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A），這種磷酸酶在細(xì)胞內(nèi)起到負(fù)調(diào)控細(xì)胞增殖信號(hào)的作用。通過抑制PP2A的活性，小T抗原增加了細(xì)胞內(nèi)增殖信號(hào)通路的活性，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化。

P53一種在前列腺癌中比較特殊的基因

我們?cè)诨氐饺祟惖那傲邢侔┲衼怼Ｎ覀冎廊祟惽傲邢侔┦且粋€(gè)相對(duì)低突變負(fù)荷腫瘤，其中P53的突變也不算特別常見，但它在晚期和侵襲性前列腺癌（如較高的Gleason評(píng)分）中突變率更高。你可以理解為如果P53突變?cè)谇傲邢侔┗颊叱霈F(xiàn)，表明該患者前列腺癌可能惡性程度更高。

另外有一些強(qiáng)家族聚集性的前列腺患者，其P53的突變率也相對(duì)較高，也就說那些具有遺傳傾向的前列腺癌可能是P53遺傳所導(dǎo)致的。有研究表明，攜帶P53突變的男性患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的25倍。

另外比較有趣的是P53突變的前列腺癌患者的治療應(yīng)需要格外注意電離輻射。

我們知道放療是前列腺癌中非常常用的一種治療方式，且對(duì)大部分患者效果較好，但是如果該患者攜帶遺傳性P53基因的突變，其實(shí)該患者是不適合用放療的，因?yàn)闀?huì)增加二次患癌的風(fēng)險(xiǎn)。前面介紹過P53是一個(gè)抑癌基因，如果該基因突變，那么會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞抵抗癌變能力變低，如放療本身有一定的風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變，如果剛好該正常細(xì)胞中的P53突變，那么該細(xì)胞癌變的概率會(huì)增高。而遺傳性P53突變的前列腺癌患者，除了前列腺細(xì)胞中的P53突變以外，其其他細(xì)胞的P53也會(huì)有問題，因此在放療的時(shí)候產(chǎn)生癌變的概率會(huì)增加。