中國學者破解細胞移植排異“時間密碼” 晝夜節律重塑免疫治療未來

2025年3月31日，《細胞》期刊刊載的一項研究震撼了全球醫學界。中國科學技術大學占成教授團隊與附屬第一醫院朱小玉主任醫師合作，首次揭示了造血干細胞移植中一個被長期忽視的變量——時間。

通過調整干細胞的回輸時間窗口，該團隊成功將急性移植物抗宿主病（aGVHD）的發生率降低了40%至65%。他們以“晝夜節律”為鑰匙，打開了免疫調控的精密密碼箱，最終有望改寫臨床實踐邏輯。

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醫學界的“達摩克利斯之劍”

圖源：皖南醫學院第二附屬醫院（圖文無關）

異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治療惡性血液病、先天免疫缺陷等疾病的核心手段，但其療效始終被一道陰影籠罩：急性移植物抗宿主病（aGVHD）——當供體的免疫細胞（尤其是T淋巴細胞）將受者的組織視為“異己”發起攻擊時，患者的皮膚、肝臟、腸道等器官會遭受毀滅性打擊。

2023年，中國1.5萬例移植案例中，約40%的患者發生aGVHD，其中重度患者死亡率高達55%。傳統治療依賴免疫抑制劑，但藥物毒性、耐藥性及高昂成本使這一領域亟需新思路。

占成團隊的創新在于，將目光從“如何壓制供體免疫”轉向“如何優化受體環境”。

他們發現，人體的免疫系統并非全天候處于同一“戰備狀態”，而是受到晝夜節律的調控。夜晚，血液中免疫細胞數量攀升，進入“警戒模式”；而清晨蘇醒時，免疫活性降至低谷，炎癥因子水平也顯著降低。這一現象成為破解排異反應的關鍵線索。

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免疫系統的“隱形時鐘”

占成團隊通過小鼠模型揭示了令人驚異的晝夜差異。

團隊在一天不同時間點給小鼠輸注干細胞，在模擬人類活躍期（小鼠的ZT14時段，即天亮后2小時）回輸干細胞時，小鼠 aGVHD 發病程度明顯減輕，生存周期也得以延長；反之，若在小鼠非活躍期（ZT5時段，相當于人類天黑后5小時）操作，免疫風暴會以更劇烈的形式爆發。

因而得出初步結論：干細胞輸注時間對小鼠 aGVHD 發病情況影響顯著。

進一步實驗，即讓小鼠處于持續黑暗環境、建立節律紊亂模型、電損毀小鼠節律中樞視交叉上核以及使用節律基因敲除小鼠后，這種時間敏感性完全消失，明確了小鼠內在節律在其中的關鍵作用，證明生物鐘基因是免疫響應的“總開關”。

同時發現干細胞采集時間并不影響 aGVHD 發生，主要是接受干細胞輸注小鼠自身節律影響顯著。

臨床數據則更為直觀。團隊對來自中國科大附屬第一醫院的200余例患者、北京大學人民醫院、上海交通大學附屬瑞金醫院等500多例患者，共計700余例患者的回顧性分析表明，下午2點前完成干細胞回輸的患者發病率遠低于下午2點后的患者組。

這一發現顛覆了傳統移植手術對“時間靈活性”的認知，將“何時移植”提升至與“如何移植”同等重要的地位。

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“免疫節律關鍵因子”IL-1α

此前大量研究表明，急性移植物抗宿主病的發病大致分為三個階段：

• 第一個階段是患者在移植前經過放化療，損傷的組織釋放炎癥因子，導致患者體內炎癥因子水平較高

• 第二階段是炎癥因子釋放“求救信號”，激活供者淋巴細胞中的T細胞

• 第三階段是大量增殖的T細胞無差別攻擊受者的皮膚、胃腸道、肝臟等，從而引發急性移植物抗宿主病。

究其本質，就是免疫系統的過度激活。

占成團隊發現，這一過程的起點與炎癥因子IL-1α的晝夜波動密切相關。

清晨蘇醒時，患者血清中IL-1α濃度處于低谷，此時回輸干細胞，供體T細胞因缺乏足夠的炎癥信號刺激，活性與增殖速度顯著降低，從而延緩甚至避免了免疫攻擊。相反，若在午后回輸，IL-1α水平攀升，如同為T細胞點燃了“導火索”，導致排異反應迅速升級。

機制研究進一步顯示，IL-1α的濃度與aGVHD嚴重程度呈明確正相關。動物實驗中，中和IL-1α抗體可使病理評分下降30%，這為藥物干預提供了新靶點27。占成團隊據此提出雙重策略：優化時間窗口與靶向抑制IL-1α，兩者結合可形成更立體的防御體系。

該研究為何被《Cell》編輯稱為“有望改變臨床實踐”？因為它與開發新藥或復雜療法不同，調整輸注時間幾乎無需額外成本，卻能顯著改善預后。

中國科大附屬第一醫院已啟動兩項前瞻性多中心隨機對照試驗，旨在驗證“黃金時間窗”在不同移植類型（如臍帶血移植）中的普適性。同時，團隊正研發IL-1α抑制劑，為無法在理想時間接受移植的患者提供補救方案。

更具深遠意義的是，這一發現揭示了時間醫學的潛力。在器官移植、腫瘤免疫治療等領域，治療時機可能成為療效差異的核心變量。

例如，基因編輯豬腎移植手術中，若結合受體生物鐘調整手術時間，或可進一步降低排異風險（猜想）。

占成團隊的研究拼上了免疫調控與時間生物學這塊拼圖上的一處空白。

寫在文末

在論文初投稿時，占成向《細胞》編輯講述了一個醫學史典故：19世紀中葉，匈牙利醫生塞麥爾維斯通過觀察產褥熱發病率差異，推斷出“醫生未洗手導致感染”，僅以洗手消毒這一簡單措施便大幅降低死亡率——在醫學的復雜迷宮中，答案有時就藏在最樸素的規律之中，深刻的科學突破，也可源于對日常現象的重新審視。

如今，移植醫學的“洗手時刻”已然到來。當全球學者致力于基因編輯、人工智能等尖端技術時，占成團隊證明，尊重生命的自然節律，同樣能釋放巨大能量。

* 文章內容僅供參考，不構成任何建議

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來源/ 部分信息整理自網絡編輯/ RainForest出品/ 云上細胞團隊