療效不減，副作用更少：氨磺必利的“升級版”LB-102

在2025年5月的美國臨床精神藥理學學會年會和同年10月的歐洲神經精神藥理學學院會議上，一項關于LB-102的重要II期臨床數據被公布。LB-102是抗精神病藥氨磺必利的N-甲基化類似物，目前正在研發中，用于急性期精神分裂癥及其他神經精神疾病的治療。

在此背景下，我們認為臨床醫生有必要更深入地了解氨磺必利的歷史與數據，以及LB-102的研發思路。

氨磺必利：一款經典藥物

氨磺必利是第二代抗精神病藥，屬于取代苯甲酰胺類衍生物，于1980年代在法國研發成功。目前，它已在全球50多個國家獲批用于精神分裂癥等精神科適應癥。

氨磺必利，更確切地說其S-對映體，是一種特異性多巴胺受體拮抗劑，對多巴胺D2和D3受體具有高度且相近的親和力。該藥療效顯著，耐受性良好，運動副作用輕微。盡管其5-HT2A拮抗作用很弱，但臨床中卻很少引起神經運動副作用。

對此的解釋是：該藥在體內表現出“邊緣系統選擇性”，且在低劑量下優先阻斷多巴胺D2/D3自身受體，反而可能增加多巴胺能傳遞——這或許可以解釋為何氨磺必利在低劑量（每日50-300mg）時對陰性癥狀有效，而在高劑量（每日400-800mg，超過400mg需每日兩次給藥，最大劑量1200mg）時對陽性癥狀有效。

氨磺必利的R-對映體具有5-HT7拮抗作用，這也可能為其陰性癥狀的療效提供額外支持。在非消旋混合物（85% R-對映體 + 15% S-對映體）中，這一機制顯示出一定的抗抑郁潛力。

療效數據：多項薈萃分析中的“優等生”

在一項納入32種抗精神病藥、402項研究、共53463名受試者的網絡薈萃分析中（排除了難治性、首發、以陰性或抑郁癥狀為主的患者），氨磺必利在總體療效上排名第二（效應量0.73），僅次于氯氮平（0.89），高于奧氮平（0.56）和利培酮（0.55）。

在陽性癥狀改善方面，氨磺必利排名第一（0.69），隨后是氯氮平（0.64）、利培酮（0.61）和奧氮平（0.53）。此外，一項納入21項隨機對照試驗的薈萃分析顯示，氨磺必利是唯一在以陰性癥狀為主的患者中療效優于安慰劑的抗精神病藥。

在預防復發方面，一項納入92項研究的網絡薈萃分析顯示，口服氨磺必利在預防復發方面效果突出，證據把握度為“高”，其效應量在同類藥物中名列前茅。

在頭對頭比較中，一項為期一年的隨機對照試驗將144名精神分裂癥患者隨機分配到氨磺必利（50-1200mg/d）、阿立哌唑（5-30mg/d）和奧氮平（2.5-20mg/d）三組。52周后，PANSS總分在氨磺必利組下降了33分，阿立哌唑組下降22分，奧氮平組下降23分。這一差異不僅具有統計學意義，也具有臨床意義，且嚴重不良反應方面未見差異。

另一項在14個國家50個中心開展的開放標簽隨機對照試驗，納入了498名首發精神分裂癥、分裂樣精神障礙或分裂情感障礙患者（年齡18-40歲），比較了氟哌啶醇與多種二代抗精神病藥的療效。結果顯示，氨磺必利和奧氮平的總體停藥率最低（40%和33%），而氟哌啶醇最高（72%）。各組癥狀改善幅度相近（約60%）。耐受性方面，氨磺必利表現良好，但89%的患者出現高催乳素血癥——這很可能與氨磺必利血腦屏障穿透性較低有關。盡管如此，各組自報的性功能障礙發生率并無差異。QTc間期延長在氨磺必利組為5%，奧氮平組為4%。

在一項多中心三階段研究中，446名首發精神分裂癥患者先接受氨磺必利開放治療4周，56%達到癥狀緩解。未緩解者進入第二階段隨機雙盲試驗，繼續氨磺必利或換用奧氮平6周，兩組緩解率無顯著差異。未緩解者第三階段接受氯氮平治療12周。研究者認為，對于大多數早期精神分裂癥患者，采用氨磺必利-氯氮平的序貫治療策略即可實現癥狀緩解，不一定需要先嘗試兩種抗精神病藥后再用氯氮平。

在另一項為期16周的雙盲隨機對照試驗中，氨磺必利聯合奧氮平組的PANSS總分改善（-29.6）顯著優于奧氮平單藥組（-24.1），效應量0.40。而氨磺必利單藥組與聯合治療組相比無統計學差異，進一步支持了氨磺必利自身的療效。

安全性特點：高催乳素血癥是主要問題

一項對11項氨磺必利研究的安全性回顧顯示，其神經運動副作用與利培酮相似。系統綜述指出，催乳素升高和總膽固醇升高是氨磺必利最突出的不良反應，其他不良反應風險較低。

在網絡薈萃分析中，氨磺必利相比安慰劑顯著升高催乳素水平并延長QTc間期，體重增加約0.84 kg，靜坐不能發生率略高，但在抗膽堿能藥物使用、鎮靜及其他抗膽堿能副作用方面與安慰劑無顯著差異。

從氨磺必利到LB-102：N-甲基化的新思路

LB-102是氨磺必利的甲基化類似物，兼具多巴胺D2/3和5-HT7拮抗作用。其研發目的是改善氨磺必利血腦屏障穿透性差的缺點，在保留其對總體癥狀、陽性癥狀和潛在陰性癥狀療效的同時，降低外周藥物濃度梯度，從而減少外周不良反應。

動物實驗顯示，N-甲基氨磺必利（LB-102）在顯著更低的劑量下即可產生與氨磺必利相似或更優的行為學反應。氨磺必利在人體中需每日630-910mg才能達到70%-80%的紋狀體突觸后D2受體占有率。由于LB-102血腦屏障穿透性更高，且垂體位于血腦屏障之外，因此所需劑量更低，催乳素升高和QTc延長的風險也更低。

在健康志愿者中，LB-102每日一次、連續4天、最低僅50mg的劑量即可達到60%-80%的紋狀體D2受體占有率。I期劑量探索研究確定其目標劑量范圍為50-100mg。

在隨后的II期研究中，359名急性精神分裂癥成人患者（18-55歲）按3:3:1:3的比例隨機接受LB-102 50mg/d、75mg/d、100mg/d（100mg為探索性劑量）或安慰劑治療4周。結果顯示，所有LB-102劑量組在4周時的PANSS總分降幅均顯著優于安慰劑組，效應量分別為0.61（50mg）、0.41（75mg）和0.83（100mg）。

最常見的不良反應為失眠、頭痛、焦慮和激越。神經運動副作用發生率低（50mg組1.0%，75mg組5.6%，100mg組5.6%），嗜睡發生率也較低（分別為0.9%、3.7%、5.6%）。治療期間出現的“高催乳素血癥”（包括該術語及“血催乳素升高”）在50mg組報告11例（10.3%），75mg組8例（7.4%），100mg組6例（16.7%）?？赡芘c催乳素相關的不良事件共5例（2.0%），包括溢乳、乳房增大和勃起功能障礙。關于QTc間期，II期試驗中沒有患者達到預設的停藥標準（QTcF延長超過60ms或QT間期絕對值超過500ms）。

小結

綜合來看，氨磺必利在現有抗精神病藥中具有一些獨特的優勢，而它的N-甲基化類似物LB-102有可能為精神分裂癥的治療增添一個新的有效選擇。目前，相關研究仍在進行中。

參考文獻

Kane JM, Correll CU. Rethinking amisulpride: could N-methylation result in a new and even better antipsychotic? J Clin Psychiatry 2026;87(1):25ac16295.

大話精神編譯，轉載請聯系編輯部。

投稿請聯系：dahuajingshen@126.com