消化臨床藥學(xué)前沿丨第11期溯源病變本質(zhì)——炎癥性腸病相關(guān)結(jié)直腸癌病理機(jī)制探究

編者按：

“藥解消化”——消化臨床藥學(xué)前沿，是由《藥學(xué)瞭望》編輯部聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院謝棟副主任藥師共同發(fā)起的消化藥師相關(guān)學(xué)術(shù)專欄，以消化用藥和藥學(xué)服務(wù)為主題，介紹國(guó)內(nèi)外消化系統(tǒng)藥物治療熱點(diǎn)和消化臨床藥師創(chuàng)新的藥學(xué)服務(wù)模式，幫助藥師了解相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展，促進(jìn)消化臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)水平和能力的提升。

背景：

結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌（caCRC）是炎癥性腸病（IBD）最嚴(yán)重的長(zhǎng)期并發(fā)癥之一。雖然內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)的普及和抗炎藥物的進(jìn)步使IBD患者的相對(duì)患癌風(fēng)險(xiǎn)有所下降，但隨著IBD全球發(fā)病率的持續(xù)攀升，caCRC的絕對(duì)患者數(shù)量預(yù)計(jì)將不斷增加，構(gòu)成一個(gè)日益嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。與散發(fā)性結(jié)直腸癌（sCRC）相比，caCRC具有癌前病變形態(tài)扁平、診斷困難、分子病理機(jī)制獨(dú)特、腫瘤生物學(xué)行為更具侵襲性以及治療手段相對(duì)匱乏等特點(diǎn)。因此，該文章系統(tǒng)梳理了caCRC的多因素病理生理學(xué)機(jī)制，明確其與sCRC在分子演化路徑上的核心差異，并探討將這些新認(rèn)知轉(zhuǎn)化為未來個(gè)性化預(yù)防、監(jiān)測(cè)和治療策略的潛在方向。

本文的核心論點(diǎn)是：caCRC并非簡(jiǎn)單的“炎癥+sCRC”，而是一種由慢性炎癥所驅(qū)動(dòng)、具有獨(dú)特分子演化次序和腫瘤微環(huán)境特征的獨(dú)立疾病亞型。以下從五個(gè)相維度進(jìn)行論述。

1.顛覆傳統(tǒng)腫瘤上皮演化路徑

這是本文最重要的理論，揭示了caCRC與sCRC在腫瘤發(fā)生早期的根本性分子差異。

傳統(tǒng)原發(fā)性結(jié)直腸癌：經(jīng)典的腺瘤-癌序列指出，APC基因失活導(dǎo)致的WNT信號(hào)通路異常激活是sCRC發(fā)生的最早期和最關(guān)鍵的事件，隨后才發(fā)生p53等基因的突變。

結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌的“反向”演化次序：在caCRC中，這一事件順序被顛倒。IBD的慢性炎癥微環(huán)境構(gòu)成了獨(dú)特的選擇壓力。首先，由于持續(xù)的黏膜損傷與修復(fù)，上皮細(xì)胞更新加速，突變負(fù)荷顯著增高。在這種背景下，能夠抵抗炎癥誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（如IL-17/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)的基因突變，例如NFKBIZ）的克隆會(huì)被優(yōu)先正向選擇，獲得生存優(yōu)勢(shì)。

是關(guān)鍵“橋梁”分子：p53的早期失活是caCRC區(qū)別于sCRC的核心事件。p53功能喪失不僅能介導(dǎo)對(duì)IL-17誘導(dǎo)凋亡的抵抗，幫助細(xì)胞在炎癥中存活，還同時(shí)促進(jìn)了基因組的不穩(wěn)定性（如拷貝數(shù)變異，CNAs），從而加速了從低級(jí)別到高級(jí)別瘤變的惡性轉(zhuǎn)化進(jìn)程。這也解釋了為何在caCRC的癌前病變中，TP53突變極為常見而APC突變相對(duì)少見。

“大爆炸”模型：與sCRC的線性逐步積累不同，caCRC在從低級(jí)別異型增生向高級(jí)別異型增生過渡時(shí)，大量關(guān)鍵性基因組改變（SNAs和CNAs）以間斷、爆發(fā)的方式快速累積，即“大爆炸”模式。這從進(jìn)化層面解釋了caCRC進(jìn)展為何更為迅猛。

圖1原發(fā)性和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌中的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化

2.腫瘤微環(huán)境重塑：基質(zhì)與免疫的共同作用

慢性炎癥不僅重塑上皮細(xì)胞，也深刻改變了腫瘤賴以生存的“土壤”。

間充質(zhì)基質(zhì)與CMS4亞型：caCRC在分子分型上極為獨(dú)特地表現(xiàn)為CMS2亞型（典型WNT通路型）的普遍缺失和CMS4亞型（間充質(zhì)/基質(zhì)富集型）的顯著富集。CMS4亞型以纖維化、高基質(zhì)浸潤(rùn)和極差預(yù)后為特征。其驅(qū)動(dòng)機(jī)制與慢性炎癥導(dǎo)致的TGF-β信號(hào)持續(xù)激活密切相關(guān)。

癌相關(guān)成纖維細(xì)胞：在IBD慢性炎癥期積累的炎性成纖維細(xì)胞，是癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的主要來源。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞通過分泌IL-6、IL-11等細(xì)胞因子直接促進(jìn)腫瘤上皮增殖，并通過TGF-β介導(dǎo)的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，將髓系細(xì)胞招募并重塑為促癌表型，同時(shí)建立免疫排斥屏障，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能，共同構(gòu)建一個(gè)免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境。

免疫細(xì)胞：免疫細(xì)胞的角色具有高度的異質(zhì)性和可塑性。一方面，活化的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生活性氧和活性氮等致突變物質(zhì)促進(jìn)腫瘤發(fā)生；特定的巨噬細(xì)胞亞群（如CD11b+F4/80+Ly6C+）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）被證實(shí)是caCRC起始和免疫逃逸的關(guān)鍵推手。另一方面，F(xiàn)OXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在caCRC中常獲得促炎印記（如共表達(dá)IL-17），參與早期癌變。

圖2基質(zhì)-免疫共同導(dǎo)致的促癌微環(huán)境

3.腸道屏障-微生物組的惡性循環(huán)

此論點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了腸腔內(nèi)容物與宿主病理過程的相互作用。

屏障功能障礙： IBD的顯著特征——腸黏膜物理與化學(xué)屏障的破壞，是導(dǎo)致caCRC發(fā)生的上游事件。屏障功能受損導(dǎo)致微生物及其代謝產(chǎn)物（如內(nèi)毒素、基因毒素）非正常地移位至黏膜固有層。

菌群失調(diào)與致病菌：IBD和caCRC均伴隨微生物多樣性的降低及特定致病菌（如產(chǎn)colibactin的pks+大腸桿菌、具核梭桿菌、脆弱擬桿菌等）的富集。這些細(xì)菌可通過其基因毒性代謝物直接損傷宿主細(xì)胞DNA，或通過激活WNT/β-catenin通路、誘導(dǎo)促炎性Th17反應(yīng)等間接方式，成為腫瘤生長(zhǎng)的持續(xù)驅(qū)動(dòng)力。

惡性循環(huán)的形成：屏障破壞引發(fā)菌群驅(qū)動(dòng)的炎癥，而炎癥本身又通過重塑腸壁結(jié)構(gòu)、改變宿主防御功能（如IL-17-PIGR軸）進(jìn)一步加劇菌群失調(diào)和屏障損傷，形成一個(gè)自我強(qiáng)化的、促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的惡性閉環(huán)。

圖3.結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)鍵細(xì)胞因子

4.表型異質(zhì)性的決定因素

盡管有共同模式，caCRC內(nèi)部存在顯著的表型異質(zhì)性，受多因素影響。

解剖部位：與sCRC不同，在caCRC中右側(cè)腫瘤的預(yù)后不良并非由BRAF V600E突變驅(qū)動(dòng)。特定基因的突變與擴(kuò)增（如左側(cè)RNF43突變富集，右側(cè)CCNE1擴(kuò)增富集）呈現(xiàn)不同側(cè)性模式。

IBD亞型：與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)CRC相比，克羅恩病相關(guān)CRC預(yù)后稍差，并且在IDH1、KDR、FGF受體擴(kuò)增等分子改變上存在差異，提示兩者可能存在代謝、血管生成及微環(huán)境驅(qū)動(dòng)的不同機(jī)制。

合并癥與性別：合并原發(fā)性硬化性膽管炎的患者患右側(cè)caCRC的風(fēng)險(xiǎn)極高，且其發(fā)病機(jī)制涉及獨(dú)特的抗原驅(qū)動(dòng)的炎癥特征。性別方面，女性caCRC患者的KRAS突變率可能更高，而APC突變則更為罕見，暗示激素和生活方式因素的潛在影響。

表1.表型異質(zhì)性的決定因素

基于上述病理生理學(xué)洞見，本文提出了未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的三個(gè)策略方向。

一級(jí)預(yù)防的精準(zhǔn)化：核心目標(biāo)是阻斷“炎癥-癌變”序列。包括：通過新型免疫療法（如細(xì)胞治療）實(shí)現(xiàn)更深度的炎癥控制；以及通過工程化噬菌體、益生元等手段精準(zhǔn)糾正IBD相關(guān)的菌群失調(diào)和消除致癌微生物，從而從源頭降低癌變風(fēng)險(xiǎn)。

二級(jí)預(yù)防的智能化：核心目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)超早期檢測(cè)與精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)分層。這需要開發(fā)整合了分子標(biāo)志物（如基于低覆蓋全基因組測(cè)序的CNA分析、糞便多靶點(diǎn)DNA甲基化檢測(cè)）與先進(jìn)技術(shù)（如分子內(nèi)鏡成像、AI輔助診斷）的新型監(jiān)測(cè)體系。將分子信息納入如英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)指南中提出的多變量風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器，有望實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的個(gè)體化篩查間隔，避免過度檢查和檢查不足。

治療策略的個(gè)體化與綜合化：

靶向上皮：針對(duì)caCRC特有的分子驅(qū)動(dòng)事件（如IDH1突變）使用相應(yīng)的靶向藥物（如艾伏尼布），并根據(jù)CMS分型選擇更有效的化療方案（如CMS4型可能對(duì)伊立替康更敏感）。

靶向基質(zhì)與免疫：重點(diǎn)在于將免疫“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤。策略包括：抑制癌相關(guān)成纖維細(xì)胞活化和TGF-β信號(hào)以瓦解免疫排斥屏障；通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑增強(qiáng)抗腫瘤免疫；以及開發(fā)腫瘤疫苗和工程化T細(xì)胞（如CAR-T細(xì)胞療法）進(jìn)行主動(dòng)免疫治療。利用患者來源的腫瘤類器官與基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)模型，可在體外進(jìn)行藥敏測(cè)試，為個(gè)體化聯(lián)合治療提供有力工具。

參考文獻(xiàn)：

Clemens Neufert,Markus F Neurath, et al. Pathophysiology of colitis-associated colorectal cancer. [J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2026

譯者簡(jiǎn)介

陳俊儒

桓臺(tái)縣人民醫(yī)院臨床藥師

校對(duì)簡(jiǎn)介

謝棟

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院副主任藥師，中國(guó)藥學(xué)會(huì)科學(xué)傳播專委會(huì)青年委員，中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)診療技術(shù)創(chuàng)新與消化康復(fù)分會(huì)常務(wù)委員，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)健康保障研究分會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)藥裝備協(xié)會(huì)應(yīng)用評(píng)價(jià)分會(huì)委員，中國(guó)民族衛(wèi)生協(xié)會(huì)醫(yī)師分會(huì)委員，北京轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)藥學(xué)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化分會(huì)常務(wù)委員，天津市健康促進(jìn)與教育協(xié)會(huì)全科醫(yī)學(xué)專委會(huì)委員，天津市醫(yī)療健康學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)專委會(huì)委員，北京智慧醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟智慧藥學(xué)專委會(huì)委員，天津市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)智慧醫(yī)療專委會(huì)青年委員。

主編專著3部和參編7部，獲得專利4項(xiàng)，參編標(biāo)準(zhǔn)和指南等5項(xiàng)；天津藥學(xué)、臨床診斷與治療雜志編委；Health Care Science、Medicine Advances、Pharmaceutical Science Advances、Healthcare and Rehabilitation、生物技術(shù)進(jìn)展、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床、新醫(yī)學(xué)等期刊青年編委；World Journal of Gastroenterology、中國(guó)比較醫(yī)學(xué)、中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)等期刊審稿人。獲得中國(guó)藥學(xué)會(huì)全國(guó)藥學(xué)服務(wù)示范案例和駐科藥師推廣案例、全國(guó)藥師科普大賽一等獎(jiǎng)和醫(yī)院青年崗位能手等十余項(xiàng)獎(jiǎng)項(xiàng)。多次在亞洲臨床藥學(xué)大會(huì)，中國(guó)藥師大會(huì)等國(guó)際國(guó)內(nèi)會(huì)議進(jìn)行口頭匯報(bào)和壁報(bào)展示等學(xué)術(shù)交流。

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