讓mRNA疫苗走出"精密儀器"的圍城

2026年的夏天，中國(guó)的mRNA疫苗賽道格外熱鬧。

6月，華蘭生物研發(fā)的國(guó)內(nèi)首個(gè)mRNA流感疫苗臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲藥監(jiān)局受理。同月，艾博生物的mRNA帶狀皰疹疫苗完成3期臨床試驗(yàn)注冊(cè)，入組18000例。悅康藥業(yè)兩款mRNA疫苗獲批開(kāi)展1期臨床。瑞吉生物的結(jié)核病mRNA疫苗已獲批IND，帶狀皰疹mRNA疫苗計(jì)劃年內(nèi)完成2期臨床。

看起來(lái)，屬于中國(guó)的mRNA疫苗時(shí)代，真的要來(lái)了。

但在這片熱鬧背后，有一個(gè)被大多數(shù)人忽視的關(guān)鍵問(wèn)題：mRNA疫苗的"配方"——也就是把脆弱的mRNA安全送進(jìn)人體的脂質(zhì)納米顆粒（LNP），到底是怎么做出來(lái)的？它真的需要價(jià)值幾十萬(wàn)的精密微流控設(shè)備嗎？

2026年7月3日，首爾大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)報(bào)告》（Scientific Reports）上發(fā)表了一項(xiàng)研究，標(biāo)題叫《走向可及的mRNA LNP配方：混合策略與關(guān)鍵參數(shù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)》。這篇論文給出了一個(gè)讓人意外的答案。

一、mRNA的"鎧甲"與"軟肋"

要理解這項(xiàng)研究的價(jià)值，先得搞清楚LNP到底是什么。

mRNA本身極其脆弱。裸露的mRNA注射進(jìn)人體，會(huì)被血液中的酶在幾分鐘內(nèi)降解，根本到不了目標(biāo)細(xì)胞。它需要一件"鎧甲"——脂質(zhì)納米顆粒（LNP）。

LNP由四種脂質(zhì)成分組成：可電離脂質(zhì)、磷脂、膽固醇和PEG化脂質(zhì)。它們像搭積木一樣包裹住mRNA，形成直徑約100納米的顆粒，保護(hù)mRNA免受降解，并幫助它進(jìn)入細(xì)胞。

這就像給一封重要的信件（mRNA）裝進(jìn)一個(gè)既防水又防拆的信封（LNP），再貼上"送達(dá)地址"——只有這樣，信件才能安全到達(dá)目的地。

問(wèn)題在于，這個(gè)"信封"怎么造？目前主流的方法是微流控混合：把溶解在乙醇中的脂質(zhì)和溶解在水中的mRNA，通過(guò)特殊設(shè)計(jì)的微通道快速混合，讓LNP在毫秒級(jí)時(shí)間內(nèi)自組裝成形。

聽(tīng)起來(lái)很簡(jiǎn)單，但實(shí)際操作中，混合方式的選擇和參數(shù)控制，直接決定了LNP的粒徑大小、穩(wěn)定性和遞送效率。差之毫厘，謬以千里。

二、一場(chǎng)關(guān)于"攪拌"的系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)

首爾大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)做了一件此前很少有人系統(tǒng)做過(guò)的事：他們把四種主流的LNP制備方法放在一起，逐一比較。

這四種方法是：

同時(shí)，他們系統(tǒng)考察了三個(gè)核心參數(shù)對(duì)LNP質(zhì)量的影響：

總流速（TFR）——脂質(zhì)相和水相一起流過(guò)多快；
流速比（FRR）——水相和脂質(zhì)相的比例是多少；
氮磷比（N/P ratio）——脂質(zhì)和mRNA的配比是多少。

這是一個(gè)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。每種方法，搭配不同參數(shù)組合，逐一測(cè)試LNP的粒徑、分散性、包封率、穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)染效率。工作量之大，可以想象。

三、意想不到的結(jié)論：簡(jiǎn)單方法也能行

結(jié)果出來(lái)后，最讓人意外的發(fā)現(xiàn)是：結(jié)構(gòu)更簡(jiǎn)單的蛇形微通道（S型），甚至完全不需要微流控芯片的快速移液法，在參數(shù)調(diào)優(yōu)后，能夠制備出與復(fù)雜的魚(yú)骨型微通道質(zhì)量相當(dāng)、功能等效的LNP。

也就是說(shuō)，那些花大價(jià)錢(qián)買(mǎi)精密微流控芯片才能做出的LNP，用一根移液器、在合適的參數(shù)下，也能做出同樣好的。

具體來(lái)看，研究發(fā)現(xiàn)：

粒徑控制方面，蛇形通道和魚(yú)骨通道制備的LNP粒徑都集中在80-120納米之間，分散性指數(shù)（PDI）均低于0.3，屬于高質(zhì)量范圍。快速移液法雖然粒徑略大，但在優(yōu)化N/P比后也能控制在可接受范圍內(nèi)。

轉(zhuǎn)染效率方面，三種方法制備的LNP在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)膍RNA遞送能力，熒光素酶報(bào)告基因的表達(dá)水平?jīng)]有顯著差異。

穩(wěn)定性方面，優(yōu)化后的配方在4°C儲(chǔ)存條件下，7天內(nèi)粒徑變化不超過(guò)10%，完全滿(mǎn)足臨床前研究的使用要求。

這意味著什么？

LNP的質(zhì)量，并不取決于設(shè)備有多精密，而取決于參數(shù)調(diào)得有多準(zhǔn)。

四、八周的安全答卷

制備方法解決了，下一個(gè)必須回答的問(wèn)題是：這樣制備出來(lái)的LNP，打進(jìn)身體里安全嗎？

研究團(tuán)隊(duì)做了為期8周的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，從多個(gè)維度驗(yàn)證了系統(tǒng)性生物相容性。

8

周觀(guān)察周期

0

組織病理異常

正常

肝腎功能指標(biāo)

結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在整個(gè)觀(guān)察期內(nèi)生理生長(zhǎng)穩(wěn)定，體重增長(zhǎng)曲線(xiàn)正常；肝功能指標(biāo)（ALT、AST）和腎功能指標(biāo)（BUN、肌酐）均在正常范圍內(nèi)；組織病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)任何臟器的異常改變或組織損傷。

換句話(huà)說(shuō)，優(yōu)化配方后的LNP，8周內(nèi)全身耐受性良好，沒(méi)有出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

這一點(diǎn)很重要。因?yàn)榇饲昂芏嚓P(guān)于LNP的研究，止步于體外實(shí)驗(yàn)和短期體內(nèi)觀(guān)察。這項(xiàng)研究把安全性的考察時(shí)間拉長(zhǎng)到8周，為"可及性L(fǎng)NP"的臨床轉(zhuǎn)化提供了更扎實(shí)的安全性證據(jù)。

五、當(dāng)"可及性"遇上mRNA時(shí)代

這項(xiàng)研究發(fā)表的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，恰到好處。

2026年1月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布《預(yù)防用mRNA疫苗藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，首次明確了生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等重點(diǎn)關(guān)注方向。這意味著中國(guó)mRNA疫苗的產(chǎn)業(yè)化，正在從"能不能做"轉(zhuǎn)向"怎么做好"。

而"怎么做好"的核心瓶頸之一，恰恰就是LNP配方的可及性和可重復(fù)性。

目前，商業(yè)化微流控混合器的價(jià)格動(dòng)輒超過(guò)4萬(wàn)美元。很多發(fā)展中國(guó)家的實(shí)驗(yàn)室、中小型生物技術(shù)公司，甚至一些大型藥企的早期研發(fā)部門(mén)，都受限于設(shè)備成本和操作復(fù)雜性。如果簡(jiǎn)單的移液法或蛇形通道就能做出高質(zhì)量LNP，整個(gè)行業(yè)的研發(fā)門(mén)檻將大幅降低。

這背后的邏輯，和計(jì)算機(jī)行業(yè)的發(fā)展如出一轍。

1970年代，一臺(tái)大型機(jī)動(dòng)輒數(shù)百萬(wàn)美元，只有國(guó)家級(jí)機(jī)構(gòu)用得起。后來(lái)個(gè)人電腦出現(xiàn)了，性能雖然不如大型機(jī)，但讓千萬(wàn)人擁有了計(jì)算能力。再后來(lái)，智能手機(jī)出現(xiàn)了，算力裝進(jìn)了每個(gè)人的口袋。

LNP制備技術(shù)的演進(jìn)，正在走類(lèi)似的路徑：從精密微流控芯片，到簡(jiǎn)化通道設(shè)計(jì)，再到移液器操作——設(shè)備越來(lái)越簡(jiǎn)單，但質(zhì)量并不打折。

中國(guó)在這一輪mRNA浪潮中的位置很特殊。一方面，艾博生物擁有"中國(guó)唯一經(jīng)大規(guī)模3期驗(yàn)證的自研LNP"；另一方面，國(guó)家納米科學(xué)中心團(tuán)隊(duì)3月在《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》上發(fā)表的AI指導(dǎo)LNP設(shè)計(jì)研究，將遞送效率提升了14.8倍。中科院動(dòng)物所魏妥團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的融合肽LNP平臺(tái)，突破了內(nèi)體逃逸瓶頸。

當(dāng)"精密化"和"可及化"兩條路線(xiàn)并行推進(jìn)，mRNA藥物才有可能真正惠及更廣泛的人群。

研究核心要點(diǎn)

1.方法不重要，參數(shù)才重要：蛇形通道、T型接頭甚至快速移液法，在參數(shù)優(yōu)化后均可制備出與魚(yú)骨型微通道質(zhì)量相當(dāng)?shù)腖NP。

2.三個(gè)關(guān)鍵參數(shù)：總流速（TFR）、流速比（FRR）、氮磷比（N/P），是控制LNP質(zhì)量的"三大旋鈕"。

3.8周安全驗(yàn)證：優(yōu)化配方在8周觀(guān)察期內(nèi)表現(xiàn)出良好的全身生物相容性，肝腎功能正常，無(wú)組織損傷。

4.可及性框架：為不同實(shí)驗(yàn)室環(huán)境、不同生產(chǎn)規(guī)模下的mRNA LNP制備提供了可復(fù)現(xiàn)的基礎(chǔ)框架。

這項(xiàng)研究的價(jià)值，不在于發(fā)明了什么革命性的新技術(shù)，而在于用扎實(shí)的系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)回答了一個(gè)樸素的問(wèn)題：做出好的LNP，到底需不需要那么貴的設(shè)備？

答案是：不一定。

當(dāng)一項(xiàng)技術(shù)從"只有少數(shù)精英實(shí)驗(yàn)室能做"變成"多數(shù)實(shí)驗(yàn)室都能做"，它才有可能真正改變世界。PCR技術(shù)如此，基因編輯如此，mRNA LNP配方也將如此。

2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主德魯·韋斯曼在今年1月的報(bào)告中展望了mRNA技術(shù)在傳染病防控、腫瘤免疫治療、遺傳病根治等領(lǐng)域的應(yīng)用前景。這些前景的實(shí)現(xiàn)，離不開(kāi)LNP遞送技術(shù)的普及。

可及性，是技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室走向臨床、從臨床走向大眾的最后一公里。

這項(xiàng)研究，正在鋪這一公里路。

參考文獻(xiàn)：
Jung, H.N., Lee, S., Hong, E. et al. Toward accessible mRNA LNP formulation: systematic evaluation of mixing strategies and key parameters. Sci Rep (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-60739-9

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