上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
二甲雙胍，是全球最常用降糖藥之一，除了降糖以外，其一再被證明具有抗衰、抗癌、神經保護等作用。因此，一度被人們譽為「神藥」。
近年來，靶向線粒體呼吸鏈復合物I成為抗癌熱門方向，因其可破壞腫瘤細胞的能量代謝。然而，強效復合物I抑制劑毒副作用嚴重，限制了其臨床轉化。二甲雙胍作為中等強度復合物I抑制劑，安全性極佳。
盡管二甲雙胍抗癌價值明確，但其核心靶點一直存在爭議。體內外實驗中，抑制復合物I所需的二甲雙胍濃度，存在巨大差異。此外，學術界還提出多個潛在靶點，缺乏統一核心機制定論。
近日，加拿大蒙特利爾大學研究團隊在"eLife"期刊上發表了一篇題為" The Role of ATP Synthase Subunit e (ATP5I) in Mediating the Metabolic and Antiproliferative Effects of Metformin "的研究論文。
研究顯示，ATP合酶e亞基（ATP5I），是二甲雙胍發揮抗腫瘤作用的核心線粒體靶點，而非復合物I，顛覆了二甲雙胍僅靶向復合物I的傳統認知，為開發更安全、更有效的抗腫瘤藥物提供了新的分子靶點。
圖源：論文截圖
在這項研究中，研究人員設計了一種生物素功能化的雙胍探針（BFB），結合質譜分析、基因編輯、代謝分析、CRISPR篩選等技術，全面分析了二甲雙胍的線粒體靶點。
通過雙胍探針，研究團隊成功識別出ATP5I為雙胍類藥物特異性結合蛋白，進一步實驗證實，ATP5I與雙胍類藥物的結合親和力在微摩爾級別，遠低于抑制復合體I所需的毫摩爾濃度。
ATP5I，是細胞中ATP合酶的一個關鍵結構亞基，對維持ATP合酶形成二聚體/寡聚體和線粒體內膜嵴結構至關重要。
在胰腺癌細胞中，通過CRISPR-Cas9技術敲除ATP5I后，癌細胞表現出與二甲雙胍處理高度一致的表型，包括線粒體網絡碎片化、嵴結構破壞、NAD+/NADH比值顯著下降、氧化磷酸化被抑制、被迫轉向糖酵解供能，同時增殖能力顯著下降。
值得注意的是，ATP5I敲除癌細胞對雙胍類藥物產生了明顯的耐藥性，而向ATP5I敲除細胞重新導入正常ATP5I，可完全恢復線粒體形態、重塑能量代謝平衡，并恢復對雙胍類藥物的敏感性。
這強烈提示，ATP5I，可能是二甲雙胍發揮抗腫瘤作用的核心。
胰腺癌細胞敲除ATP5I的影響（圖源：論文截圖）
機制上，二甲雙胍長期處理會破壞ATP合酶的正常組裝，導致大量未成熟組裝中間體堆積，與ATP5I敲除細胞表型高度一致。然而，復合物I抑制劑無法誘導這一現象，證明這一效應不依賴復合物I通路。
重要的是，研究人員還在淋巴瘤細胞中開展了大規模CRISPR篩選，結果顯示，二甲雙胍處理后的基因互作特征，與ATP合酶抑制劑高度相似，而與復合物I抑制劑截然不同，為二甲雙胍通過ATP合酶（而非復合物I）發揮抗癌作用提供了遺傳學證據。
研究人員表示，這項研究首次證明，雙胍類藥物通過靶向ATP5I，擾亂ATP合酶組裝、破壞線粒體嵴結構，從而間接影響呼吸鏈功能，抑制氧化磷酸化，重塑癌細胞代謝。
綜上，這項研究闡明了二甲雙胍抗癌的分子機制，顛覆了二甲雙胍僅靶向復合物I的傳統認知，確認了ATP5I是二甲雙胍發揮抗癌作用的核心線粒體靶點，與以往毒性較大的復合物I抑制劑不同，ATP5I可能是一個更具潛力的治療靶點。
參考文獻：
https://doi.org/10.7554/eLife.102680.2
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