四川
代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）正迅速成為全球最普遍的慢性肝病，影響著全球數(shù)億成年人。盡管臨床需求巨大，但有效治療手段極為匱乏，現(xiàn)有獲批藥物療效有限且副作用明顯。因此，尋找能精準(zhǔn)調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝的全新靶點(diǎn)，是突破當(dāng)前治療困境的關(guān)鍵。
2026年5月21日，贛南醫(yī)科大學(xué)張曉晶及李紅良共同通訊在Gut在線發(fā)表題為“Blocking MOXD1-derived ACOX1 peroxisome trafficking suppresses metabolic dysfunction-associated steatohepatitis”的研究論文，該研究通過(guò)整合分析人類(lèi)與小鼠的MASH基因數(shù)據(jù)，成功“揪出”了一個(gè)此前功能未知的關(guān)鍵分子——單加氧酶DBH樣1（MOXD1）。研究人員發(fā)現(xiàn)，MOXD1在MASH患者的肝臟中異常高表達(dá)，且其水平與疾病嚴(yán)重程度緊密相關(guān)。隨后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MOXD1并非無(wú)辜的旁觀者，而是MASH的“強(qiáng)力推手”：激活它會(huì)顯著加重肝臟的脂肪堆積、炎癥和損傷；而敲除它，則能有效緩解疾病。
那么，這個(gè)神秘的MOXD1是如何作惡的？研究揭示了其精巧的分子機(jī)制。它瞄準(zhǔn)了肝臟細(xì)胞中一個(gè)名為“過(guò)氧化物酶體”的細(xì)胞器，這里是處理“難消化”的長(zhǎng)鏈脂肪酸的“焚化爐”。MOXD1像一個(gè)高效的“裝配工”，與負(fù)責(zé)將“焚化爐”核心發(fā)動(dòng)機(jī)——ACOX1酶——運(yùn)輸進(jìn)過(guò)氧化物酶體的蛋白復(fù)合體（ACOX1-PEX5）緊密結(jié)合，并大幅提升其裝配和運(yùn)輸效率。更多的ACOX1被送入過(guò)氧化物酶體，看似加速了脂質(zhì)分解，實(shí)則擾亂了肝臟整體的脂質(zhì)代謝平衡，最終導(dǎo)致更多脂肪囤積在肝細(xì)胞內(nèi)，加劇疾病。
MOXD1的表達(dá)與MASH的發(fā)病和進(jìn)展密切相關(guān)（圖源自Gut）
機(jī)制研究的終點(diǎn)，正是新藥研發(fā)的起點(diǎn)。研究的杰出之處在于并未止步于機(jī)制闡述。研究團(tuán)隊(duì)基于對(duì)MOXD1與ACOX1相互作用界面的精確解析，利用人工智能（AI）模型，從海量化合物中智能篩選并設(shè)計(jì)出一種能精準(zhǔn)“撬開(kāi)”這個(gè)結(jié)合界面的小分子抑制劑，命名為rM15。實(shí)驗(yàn)證明，rM15能有效阻斷MOXD1與ACOX1的“合作”，從而恢復(fù)肝臟正常的脂質(zhì)代謝。在MASH小鼠模型中，給予rM15治療可顯著減輕肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化，效果令人振奮。
這項(xiàng)研究實(shí)現(xiàn)了從“0到1”的閉環(huán)：不僅首次闡明MOXD1是驅(qū)動(dòng)MASH進(jìn)展的關(guān)鍵分子，揭示了其通過(guò)調(diào)控ACOX1運(yùn)輸破壞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的新機(jī)制，更重要的是，基于此機(jī)制，理性設(shè)計(jì)并驗(yàn)證了一個(gè)具有明確治療潛力的候選藥物。MOXD1-ACOX1作用軸，作為一個(gè)全新的治療靶點(diǎn)，以及其抑制劑rM15，為攻克MASH這一全球健康難題提供了極具前景的新策略。
參考消息：
https://gut.bmj.com/lookup/doi/10.1136/gutjnl-2025-337802
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