Nature Aging: 張如剛團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抑制XPO1可延緩衰老，延長健康壽命

細(xì)胞衰老部分通過衰老相關(guān)分泌表型（SASP）促進(jìn)炎癥衰老。R環(huán)是一種三鏈核酸結(jié)構(gòu)，參與癌癥的固有免疫反應(yīng)；然而，R環(huán)在衰老和炎癥衰老中的作用仍不甚明了。

2026年6月16日，來自得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的張如剛團(tuán)隊(duì)在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Nuclear export of R-loop by the DDX1 and XPO1 complex promotes senescence-associated secretory phenotype and inflammaging”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞胞質(zhì)中積累了大量核來源的R環(huán)，這些胞質(zhì)R環(huán)定位于胞質(zhì)染色質(zhì)片段（CCF）中，通過激活cGAS-STING固有免疫通路，驅(qū)動(dòng)SASP的發(fā)生。

此外，輸出蛋白1（XPO1）——DEAD-Box解旋酶1（DDX1）復(fù)合物對于R環(huán)的核輸出及其隨后定位于CCF至關(guān)重要。使用KPT-330抑制XPO1抑制核內(nèi)R環(huán)的輸出及其在CCF中的定位，可減弱SASP并減輕與年齡相關(guān)的炎癥反應(yīng)并延長健康壽命。

研究人員首先通過全基因組R環(huán)圖譜分析發(fā)現(xiàn)，盡管衰老細(xì)胞核內(nèi)R環(huán)因整體轉(zhuǎn)錄下降而減少，但細(xì)胞質(zhì)中的R環(huán)水平卻呈現(xiàn)出顯著的特異性富集。利用創(chuàng)新的細(xì)胞質(zhì)DNA-RNA雜交體免疫共沉淀測序，證實(shí)這些胞質(zhì)積聚的R環(huán)主要源自細(xì)胞核基因組的α-衛(wèi)星重復(fù)序列區(qū)域。

機(jī)制研究表明，衰老細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)的核苷酸切除修復(fù)內(nèi)切酶XPF and XPG負(fù)責(zé)將其從核內(nèi)染色質(zhì)切除。隨后，通過小分子抑制劑KPT-330或敲低核輸出蛋白Exportin-1（XPO1），胞質(zhì)R環(huán)的積聚被顯著阻斷，表明胞質(zhì)R環(huán)的核源性及對主動(dòng)核輸出流程的依賴性。

為探究其功能，團(tuán)隊(duì)隨后在衰老細(xì)胞中特異性表達(dá)胞質(zhì)靶向核酸酶（RH-NES）以清除胞質(zhì)R環(huán)。結(jié)果顯示，在不改變SA-β-gal活性和p21表達(dá)的前提下，清除胞質(zhì)R環(huán)顯著下調(diào)了IL6、IL8等關(guān)鍵SASP基因的表達(dá)，證實(shí)SASP受其直接驅(qū)動(dòng)。免疫熒光進(jìn)一步揭示，胞質(zhì)R環(huán)與胞質(zhì)染色質(zhì)碎片（CCFs）具有極強(qiáng)的空間共定位。

緊接著，研究人員通過質(zhì)譜分析鎖定了DEAD-box解旋酶1（DDX1）。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DDX1作為核心紐帶，能同時(shí)與XPO1和R環(huán)物理結(jié)合。敲低DDX1或突變其核輸出信號會(huì)阻斷R環(huán)向CCF的富集并削弱SASP。在CCF內(nèi)部，積聚的R環(huán)充當(dāng)了固有免疫的“引信”。雖然DDX1不直接結(jié)合DNA傳感器cGAS，但共定位的R環(huán)將二者鏈接在一起。DDX1的缺失會(huì)直接破壞cGAS與R環(huán)的共定位，導(dǎo)致cGAS活性、2'3'-cGAMP生成量及下游STING通路磷酸化水平劇烈下降，從而解釋了R環(huán)p如何定點(diǎn)觸發(fā)固有免疫響應(yīng)。

最后，研究人員在體內(nèi)動(dòng)物模型中驗(yàn)證了這一通路。老年小鼠的肝臟組織重現(xiàn)了胞質(zhì)R環(huán)積聚與CCF自發(fā)形成的特征。對23個(gè)月大的晚期老年小鼠給予核輸出抑制劑KPT-330治療，成功逆轉(zhuǎn)了胞質(zhì)R環(huán)的積聚。該干預(yù)雖未改變細(xì)胞衰老比例，但通過阻斷R環(huán)向胞質(zhì)逃逸，顯著降低了反映肝損傷的ALT水平，改善了內(nèi)臟脂肪增加和肌少癥等全身衰老表型，并使血漿炎性因子（TNF、IL-6）及2'3'-cGAMP水平劇烈下降。值得一提的是，在生命晚期阻斷R環(huán)核輸出可顯著延長老年小鼠的健康壽命與整體生存期。

總而言之，該研究揭示了R環(huán)核輸出在衰老過程中通過CCF-cGAS-STING信號通路驅(qū)動(dòng)先天免疫反應(yīng)的作用，表明靶向R環(huán)核輸出有望成為延緩炎癥衰老的一種有效策略。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01147-6