不止降糖，更護心神——國產原研GLP-1RA周制劑洛塞那肽改善T2DM患者認知與情緒的新證據

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2型糖尿病（T2DM）已成為全球最常見的代謝性疾病之一。然而，它的危害遠不止于血糖升高。大量研究證實，糖尿病患者發生認知功能障礙、抑郁和焦慮等情緒障礙的風險是健康人群的2~3倍[1]。這種“心神俱傷”的現象，正日益受到臨床關注。

血糖波動可導致海馬神經元凋亡，慢性炎癥觸發前額葉皮層神經遞質失衡，氧化應激不僅損傷認知相關腦區，還通過影響邊緣系統加劇情緒障礙——糖尿病對神經功能的影響，是多機制、多靶點的復雜過程[2-4]。如何在有效降糖的同時，保護患者的認知與情緒功能，已成為糖尿病綜合管理的重要課題。

圖1. 糖尿病相關認知功能障礙的影響因素[1]

近年來，以胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）為代表的新型降糖藥物，在神經保護領域展現出令人矚目的潛力。而國產原研的GLP-1RA周制劑聚乙二醇洛塞那肽（以下簡稱洛塞那肽），也在這個方向交出了自己的循證答卷。

GLP-1RA的神經保護機制

GLP-1受體不僅在胰腺β細胞、血管內皮細胞上表達，在海馬、皮層等認知與情緒調控的關鍵腦區，以及巨噬細胞、小膠質細胞等免疫細胞上同樣存在[5]。這使得GLP-1RA的神經保護作用具有堅實的生物學基礎。

既往研究已揭示GLP-1RA的多重神經保護機制：

抑制神經炎癥：通過激活GLP-1受體，抑制促炎細胞因子和NF-κB信號通路，促進小膠質細胞向M2抗炎表型極化[6]；

減少氧化應激：增強抗氧化防御系統，減輕高糖誘導的神經細胞損傷[7]；

促進神經發生與突觸可塑性：激活PI3K-AKT等通路，支持神經元存活與功能維持[8]；

改善腦血管功能：穩定動脈粥樣硬化斑塊，改善內皮功能，保障腦組織灌注[9]。

臨床研究已證實GLP-1RAs可改善T2DM患者的認知功能。例如，一項為期16周的研究顯示，利拉魯肽可顯著改善患者的延遲記憶[10]；另一項研究顯示，經過3個月的GLP-1RA治療后，肥胖的T2DM患者表現出蒙特利爾認知評估（MoCA）評分、嗅覺測試總分提高，以及氣味誘導的右海馬旁回激活增強[11]。

多中心觀察研究：洛塞那肽顯著改善認知與情緒[12]

2026年2月，一項發表在《內分泌學研究雜志》（Journal of Endocrinological Investigation）的多中心臨床觀察研究，系統評估了洛塞那肽對T2DM患者認知與情緒功能的影響。

該研究納入了江蘇省16家醫院共269例血糖控制不佳的T2DM患者（平均年齡56.4歲，糖尿病病程7.6年），在原有治療方案基礎上加用洛塞那肽（0.2mg，每周一次）治療12周。研究采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評估認知功能，采用抑郁自評量表（SDS）和焦慮自評量表（SAS）評估情緒狀態。

▌認知功能顯著改善

治療12周后，患者的MoCA總分從基線的26.75分提升至27.60分（P<0.001），差異具有統計學意義（圖2）。進一步分析認知亞域發現：視空間與執行功能、注意力、語言能力、延遲記憶、定向力均顯著改善（均P<0.05）；命名和抽象思維領域雖有所改善，但未達到統計學差異，提示高階認知功能的改善可能需要更長的干預周期或聯合治療方案。

圖2. 基線與第12周之間認知與情緒評估的變化
（*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001）

值得注意的是，延遲記憶這一阿爾茨海默病早期受損的關鍵認知域，改善顯著（從3.05分提升至3.63分，P<0.001）。

▌情緒狀態同步改善

除了認知獲益，患者的情緒狀態同樣得到顯著改善（圖2）：抑郁自評量表（SDS）評分從33.37分降至27.60分（P=0.007）；焦慮自評量表（SAS）評分從31.75分降至30.70分（P=0.002）。

有趣的是，情緒改善與血糖、體重等代謝指標的變化無顯著相關性，提示這種情緒獲益可能源自GLP-1受體介導的直接中樞調節作用，而非繼發于血糖控制或生活質量改善。

▌血糖控制與認知改善緊密相關

研究進一步分析了認知改善的影響因素（表1）。結果顯示：空腹血糖（FBG）和餐后30分鐘血糖（30-min PBG）的降幅，與MoCA評分的改善呈顯著負相關；采用廣義線性模型（GLM）的分析顯示，模型的截距為0.674，且具有統計學意義（P<0.001），提示洛塞那肽可能具有額外的神經保護機制。

表1. 洛塞那肽治療后認知改善的廣義線性模型分析

*差異具有統計學意義（P<0.05）。注：在廣義線性模型（GLM）中將空腹血糖作為協變量納入分析。

這一發現與現有證據一致：高糖毒性可通過氧化應激、炎癥反應和神經血管功能損傷等機制加劇認知損害。洛塞那肽通過有效改善血糖控制，可能幫助減輕這些有害效應，從而保護認知功能。

▌年齡影響治療反應

亞組分析顯示，年齡是影響治療反應的重要因素：年齡≤58歲的患者，認知與情緒的改善幅度顯著優于年齡>58歲的患者。這可能與年輕患者具有更強的代謝可塑性、更少的年齡相關共病以及更高的神經儲備有關。這為臨床上篩選更適合洛塞那肽認知獲益的人群提供了參考。

結語

這項多中心臨床觀察研究首次為國產原研GLP-1RA周制劑——聚乙二醇洛塞那肽在改善T2DM患者認知與情緒功能方面提供了高質量的真實世界證據。研究結果顯示，洛塞那肽不僅能夠有效降糖，更在神經保護和情緒調節領域邁出了重要一步，真正實現了從“降糖”到“護心神”的跨越。

2型糖尿病患者的認知功能下降與情緒障礙長期處于“高發但低識別、低干預”的困境中。許多患者因血糖波動、慢性炎癥、氧化應激等機制，面臨更高的阿爾茨海默病及焦慮抑郁風險。本研究證實，洛塞那肽能夠在12周內顯著改善患者的整體認知功能，尤其是延遲記憶這一阿爾茨海默病早期受損的關鍵認知域，同時顯著緩解抑郁和焦慮情緒。這種“心神雙護”的療效，為糖尿病綜合管理注入了新的希望。

值得注意的是，情緒改善與血糖、體重等代謝指標的變化無顯著相關性，提示這種情緒獲益可能源自GLP-1受體介導的直接中樞調節作用，而非簡單的代謝改善間接結果。這一發現為GLP-1RA的中樞神經保護機制提供了新的臨床佐證。

此外，研究表明年齡是影響治療反應的重要因素：年齡≤58歲的患者認知與情緒改善更為顯著，提示臨床在篩選適合洛塞那肽認知獲益的患者時，可優先考慮相對年輕、病程適中、血糖控制欠佳的人群。而對于高齡患者，雖然改善幅度有限，但仍有臨床獲益，值得在個體化治療中謹慎評估與積極嘗試。

綜上所述，洛塞那肽不僅是降糖利器，更是一把開啟“心神共護”之門的鑰匙。對于合并認知功能下降風險（如高齡、長病程、血糖波動大、既往卒中史等）的T2DM患者，洛塞那肽有望成為優先選擇的降糖藥物之一。未來，期待更多大規模、隨機對照試驗及長期隨訪研究，進一步驗證其在延緩認知衰退、預防癡呆及改善精神健康方面的潛力，為T2DM患者的全面照護提供更堅實的循證依據。

專家簡介

馬建華

• 南京醫科大學附屬南京醫院，教授，博士生導師，二級主任醫師
  

• 南京市糖尿病防治中心主任
  

• 中國初級衛生保健基金會內分泌專委會 主委
  

• 中華醫學會糖尿病學分會 常委
  

• 中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會 委員
  

• 中華糖尿病學會β細胞學組 組長
  

• 中國衛生產業企業管理協會內分泌代謝專委會 副主任委員
  

• 江蘇省醫學會內分泌分會 主委
  

• 中華糖尿病雜志、醫學研究生學報、國際內分泌代謝雜志、Diabetes中文版編委、Endocrine Reviews中文版編委
  

• 南京市中青年行業學科帶頭人，南京市好市民
  

• 參與指南、專家共識編寫38部，參編中文專著12部，英文專著1部，中文核心期刊400余篇，SCI收錄120余篇

參考文獻：

[1].Meng X, Du H, Li D,et al. Risk Factors, Pathological Changes, and Potential Treatment of Diabetes-Associated Cognitive Dysfunction. J Diabetes. 2025 Apr;17(4):e70089.

[2].Chen Q, Zheng Q, Yang Y,et al. 12/15-Lipoxygenase Regulation of Diabetic Cognitive Dysfunction Is Determined by Interfering with Inflammation and Cell Apoptosis. Int J Mol Sci. 2022 Aug 12;23(16):8997.

[3].Iwasa M, Kato H, Iwashita K,et al. Taxifolin Suppresses Inflammatory Responses of High-Glucose-Stimulated Mouse Microglia by Attenuating the TXNIP-NLRP3 Axis. Nutrients. 2023 Jun 13;15(12):2738.

[4].Aghaei Z, Karbalaei N, Namavar MR,et al. Neuroprotective Effect of Wharton's Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cell-Conditioned Medium (WJMSC-CM) on Diabetes-Associated Cognitive Impairment by Improving Oxidative Stress, Neuroinflammation, and Apoptosis. Stem Cells Int. 2023 Apr 11;2023:7852394.

[5].Moaket OS, Obaid SE, Obaid FE,et al. GLP-1 and the Degenerating Brain: Exploring Mechanistic Insights and Therapeutic Potential. Int J Mol Sci. 2025 Nov 5;26(21):10743.

[6].Lin MH, Cheng PC, Hsiao PJ,et al. The GLP-1 receptor agonist exenatide ameliorates neuroinflammation, locomotor activity, and anxiety-like behavior in mice with diet-induced obesity through the modulation of microglial M2 polarization and downregulation of SR-A4. Int Immunopharmacol. 2023 Feb;115:109653.

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[12].Yin X, Dong Y, Li H, et al. Polyethylene glycol loxenatide improves cognitive and emotional performance in patients with type 2 diabetes: a 12-week multicenter clinical observational study. J Endocrinol Invest. 2026 Feb 9. doi: 10.1007/s40618-026-02831-5.

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