“睛”彩“泌”集 | 李瑞雪教授/姚明言教授：靶向破局，多重獲益——替妥尤單抗N01逆轉(zhuǎn)GC抵抗型TED突眼之困

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

靶向IGF-1R為糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答不佳的TED患者提供全新的有效治療選擇。

甲狀腺眼病（TED）是成人最常見的眼眶病，其病程遷延，不僅嚴(yán)重影響患者的外觀和視功能，更對(duì)其生活質(zhì)量造成巨大沖擊[1]。糖皮質(zhì)激素（GC）靜脈沖擊治療是中重度活動(dòng)期TED的一線方案，但臨床實(shí)踐中仍存在諸多局限，部分患者對(duì)GC治療反應(yīng)欠佳或不耐受（即GC抵抗），且GC對(duì)已形成的眼球突出改善作用十分有限[2]。

近年來，隨著TED發(fā)病機(jī)制研究的深入，尤其是胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（IGF-1R）信號(hào)通路關(guān)鍵作用的闡明，靶向生物制劑的問世為TED治療帶來了革命性突破[3]。替妥尤單抗N01作為中國(guó)首個(gè)獲批的IGF-1R抗體藥物，為既往治療失敗的難治性患者開辟了新的治療路徑。

本期，保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科李瑞雪教授分享一例糖皮質(zhì)激素治療失敗的長(zhǎng)病程TED患者的診療經(jīng)過，系統(tǒng)展示其在使用替妥尤單抗N01治療后的顯著臨床獲益，并由同院內(nèi)分泌科姚明言教授進(jìn)行深度點(diǎn)評(píng)，以期為臨床實(shí)踐提供寶貴參考。

病例介紹：一例糖皮質(zhì)激素治療失敗的長(zhǎng)病程TED患者的診療經(jīng)過

1

基本信息

患者，男性，51歲。

主訴：手抖、多食、易饑5年，雙眼突出4年。

現(xiàn)病史：患者于5年前無明顯誘因出現(xiàn)手抖、多食、易饑，伴怕熱、多汗、乏力、消瘦，體重下降4kg，無眼瞼水腫、畏光、流淚、眼痛、視力下降、眼球活動(dòng)受限，診斷為“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”，規(guī)律口服甲巰咪唑（早15mg）抗甲亢治療，癥狀緩解。4年前，患者無明顯誘因出現(xiàn)雙眼球突出，伴畏光、流淚、眼瞼水腫、結(jié)膜充血，伴視力下降，就診于我院，予糖皮質(zhì)激素沖擊治療12周期，治療結(jié)束后上述癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。3月前患者就診我院，查眼眶核磁示雙眼球突出，雙眼內(nèi)、外、下、上直肌增粗水腫，符合Graves眼病表現(xiàn)，左眼上靜脈增寬。此前患者于我院查突眼斷層顯像示左眼上直肌、左眼外直肌、雙眼內(nèi)直肌及雙眼下直肌增粗，核素?cái)z取增濃，考慮TAO眼肌輕度炎性期。患者為進(jìn)一步應(yīng)用替妥尤單抗治療入院。

既往甲狀腺眼病治療史：患者曾接受甲潑尼龍靜脈沖擊治療（方案為500mg×6次 + 250mg×6次），共12個(gè)周期，治療后眼部癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。

家族史：父母及兒子均體健，否認(rèn)甲狀腺疾病家族史，否認(rèn)遺傳性或傳染性疾病家族史。

入院體格檢查：體溫36.5℃，脈搏88次/分，呼吸22次/分，血壓140/90mmHg，身高175cm，體重80kg，BMI 26.1 kg/m2。雙側(cè)甲狀腺Ⅰ度腫大，質(zhì)軟，無壓痛，未觸及結(jié)節(jié)，未聞及血管雜音。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率88次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，無壓痛，肝脾未觸及，雙下肢脛前可見10×12cm黏液性水腫，四肢肌力V級(jí)，雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)正常。

甲狀腺專科查體：雙眼突出（突眼度：29mm＞100mm＜29mm），眼裂增寬，眼平視露白，雙眼結(jié)膜水腫，眼瞼水腫、充血，淚阜水腫，眼球活動(dòng)未見明顯受限，雙眼無復(fù)視，CAS評(píng)分：4分，Gorman評(píng)分0分。眼征：Stellwag征陽性，von Graefe征陰性，Joffroy征陰性，Mobius征陽性，Dalrymple征陽性。

2.

眼部專科檢查（入院后）

患者入院后接受了全面的眼科檢查，結(jié)果如下（表1）：

表1：入院后眼部專科檢查

圖1：患者入院時(shí)雙眼外觀

3.

輔助檢查（入院后）

?3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查：

表2：入院后實(shí)驗(yàn)室檢查

?3.2 影像學(xué)檢查（入院后）：

表3：入院后影像學(xué)檢查

4.

入院診斷

甲狀腺相關(guān)性眼病（CAS活動(dòng)度分級(jí)4分，NOSPECS分級(jí)4級(jí)，EUGOGO中重度）

• 原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥

• 自身免疫性甲狀腺炎

高血壓病2級(jí)（中危）

高同型半胱氨酸血癥

高脂血癥

5.

替妥尤單抗治療經(jīng)過及預(yù)后

鑒于患者為中重度活動(dòng)期TED，且對(duì)既往12個(gè)周期的糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療反應(yīng)欠佳，屬于典型的GC抵抗型患者。在完成治療前評(píng)估并與患者充分溝通后，決定啟用替妥尤單抗N01注射液治療。

治療方案：采用替妥尤單抗N01注射液靜脈輸注，首劑負(fù)荷劑量10mg/kg，后續(xù)維持劑量20mg/kg，每3周一次，共完成8次輸注。

療效評(píng)估：治療期間及治療后，患者眼部癥狀及客觀指標(biāo)呈現(xiàn)持續(xù)且顯著的改善。具體動(dòng)態(tài)變化如下（表4及表5）：

表4：替妥尤單抗治療經(jīng)過及預(yù)后情況

圖2：替妥尤單抗治療前后患者雙眼外觀對(duì)比

表5：替妥尤單抗治療前后輔助檢查情況對(duì)比

療效總結(jié)：完成8次替妥尤單抗治療后，患者雙眼突眼度從29mm回退至24mm，回退5mm；CAS評(píng)分從4分降至1分，眼部活動(dòng)性炎癥（結(jié)膜水腫、眼瞼水腫、充血、淚阜水腫）得到有效控制；雙下肢脛前黏液性水腫較治療前明顯好轉(zhuǎn)；TRAb水平從第一次治療后的峰值8.91 IU/L顯著下降至2.45 IU/L，低于基線水平，甲狀腺功能維持正常。

6.

不良反應(yīng)及隨訪

在替妥尤單抗治療期間，患者整體耐受性良好。主要不良反應(yīng)出現(xiàn)在治療第4次后，出現(xiàn)血糖升高（空腹血糖8.5 mmol/L，HbA1c 7.2%），經(jīng)加用二甲雙胍緩釋片后血糖控制平穩(wěn)（空腹血糖6.5 mmol/L左右，HbA1c 6.5%）。未觀察到聽力損傷、肌肉痙攣等其他不良事件。患者治療依從性高，對(duì)治療效果表示滿意。隨訪期間療效維持良好。

專家點(diǎn)評(píng)：突破傳統(tǒng)，靶向治療為GC抵抗型TED患者帶來新希望

本例患者為51歲男性，TED病程長(zhǎng)達(dá)4年，曾接受過足療程、足劑量（累積劑量4.5g）的甲潑尼龍靜脈沖擊治療，但突眼度仍高達(dá)29mm，CAS評(píng)分持續(xù)4分，眼部軟組織炎癥明顯，且伴有雙下肢10×12cm的脛前黏液性水腫，屬于典型的糖皮質(zhì)激素抵抗型TED。對(duì)于此類患者，臨床醫(yī)師往往陷入兩難：繼續(xù)增加GC劑量可能帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)，而停藥則意味著病情持續(xù)進(jìn)展。靶向IGF-1R的生物制劑為這類患者提供了全新的治療選項(xiàng)。

替妥尤單抗N01在本病例中展現(xiàn)出了多維度的顯著療效。

• 首先，眼球突出顯著逆轉(zhuǎn)，患者雙眼突眼度分別回退5mm，這一幅度在既往任何藥物治療中均極為罕見。從機(jī)制上看，GC主要作用于炎癥通路，對(duì)已形成的脂肪組織效果有限；而替妥尤單抗通過阻斷IGF-1R，抑制眼眶成纖維細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，同時(shí)減少透明質(zhì)酸合成，直接作用于突眼形成的上游環(huán)節(jié)[3,4]。

• 其次，疾病活動(dòng)性得以快速控制，CAS從4分降至1分，眼瞼水腫、結(jié)膜充血、淚阜水腫等軟組織炎癥基本消退，且改善持續(xù)整個(gè)治療周期。值得關(guān)注的是，患者雙下肢脛前黏液性水腫在治療后也明顯好轉(zhuǎn)，這提示IGF-1R靶向治療可能對(duì)Graves病的多種甲狀腺外表現(xiàn)均有效。此外，TRAb水平從第一次治療后的峰值8.91 IU/L顯著下降至2.45 IU/L，低于基線水平，提示免疫狀態(tài)的改善。

• 安全性方面，患者在第4次治療后出現(xiàn)血糖升高（HbA1c 7.2%，空腹血糖8.5 mmol/L），經(jīng)加用二甲雙胍后血糖控制平穩(wěn)，未中斷治療。高血糖是替妥尤單抗已知的常見不良反應(yīng)，機(jī)制與IGF-1R抑制后生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子軸紊亂、胰島素抵抗增加有關(guān)[5]。作為內(nèi)分泌科醫(yī)師，在使用該藥物前應(yīng)常規(guī)評(píng)估患者的糖代謝狀態(tài)，治療期間密切監(jiān)測(cè)血糖，必要時(shí)及時(shí)聯(lián)合降糖治療。

本例GC抵抗型TED患者的成功治療為臨床實(shí)踐帶來了重要啟示。GC抵抗并非治療終點(diǎn)，而是靶向治療的啟動(dòng)指征，對(duì)于規(guī)范GC治療后仍處于中重度活動(dòng)期的患者，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)換治療策略。替妥尤單抗N01對(duì)長(zhǎng)病程、難治性患者同樣有效，提示其作用不限于早期炎癥階段，對(duì)已存在的脂肪增生和纖維化也有一定逆轉(zhuǎn)作用。此外，脛前黏液性水腫的改善值得關(guān)注，提示IGF-1R靶向治療可能具有超越眼部的系統(tǒng)性免疫調(diào)節(jié)作用。

展望未來，隨著替妥尤單抗N01在臨床的更廣泛應(yīng)用，靶向IGF-1R的治療模式將重新定義TED的治療目標(biāo)——從“控制炎癥”提升至“逆轉(zhuǎn)突眼、恢復(fù)外觀、改善生活質(zhì)量”的綜合獲益。

病例提供者簡(jiǎn)介

李瑞雪 教授

• 保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌四科副主任，副主任醫(yī)師
  

• 河北省名醫(yī)學(xué)會(huì)慢病管理專業(yè)委員會(huì)常委
  

• 河北省中西醫(yī)結(jié)合血糖糖尿病足分會(huì)委員
  

• 河北省急救醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌與代謝病介入專委會(huì)委員
  

• 河北省醫(yī)院協(xié)會(huì)糖尿病足防治專委會(huì)委員
  

• 河北省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌代謝與生長(zhǎng)發(fā)育專委會(huì)委員
  

• 河北省女醫(yī)師協(xié)會(huì)老年病專委會(huì)委員
  

• 河北省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)第三屆糖尿病與肥胖專委會(huì)委員
  

• 河北省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)第一屆糖尿病腎病專業(yè)委員會(huì)委員

點(diǎn)評(píng)專家簡(jiǎn)介

姚明言 教授

• 保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌四科主任，醫(yī)學(xué)博士，301醫(yī)院博士后
  

• 碩士研究生導(dǎo)師，保定市青年拔尖人才，保定市最美科技工作者
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)委員
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)青年委員
  

• 河北省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)常務(wù)委員
  

• 全國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝病學(xué)專委會(huì)委員
  

• 河北省急救醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌與代謝病介入專業(yè)委員會(huì)副主任委員
  

• 河北省醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)委員
  

• 北京市內(nèi)分泌代謝病學(xué)會(huì)甲狀腺專委會(huì)委員
  

• 獲河北省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)2項(xiàng)，河北醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)3項(xiàng)，二等獎(jiǎng)1項(xiàng)
  

• 主持河北省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、河北省醫(yī)研企聯(lián)合創(chuàng)新專項(xiàng)等多項(xiàng)課題

參考文獻(xiàn)：

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼整形眼眶病學(xué)組，等. 中國(guó)甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）[J]. 中華眼科雜志, 2022, 58(9): 646-668.

[2] Burch HB, et al. Management of Thyroid Eye Disease: A Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association[J]. Thyroid. 2022; 32(12):1439-1470.

[3] Smith TJ, et al. Graves' Disease[J]. N Engl J Med. 2016; 375(16):1552-1565.

[4] Krieger CC, et al. TSH/IGF1 receptor crosstalk: mechanism and clinical implications[J]. Pharmacol Ther. 2020; 209:107502.

[5] 北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，等. 甲狀腺眼病的生物制劑治療專家共識(shí)[J]. 臨床藥物治療雜志， 2025, 23(3):1-10.

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)”