GLP-1RA 如何更精準？新紀元：埃諾格魯肽偏向型機制深度解析

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在全球超重與肥胖形勢日益嚴峻的背景下，GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）一經面世，便成為體重管理的核心藥物之一。盡管減重效果顯著，但其伴隨的胃腸道不良反應，一定程度上限制了患者的長期依從性與體重長期管理效果[1,2]。

如何在藥物機制層面減輕患者應用 GLP-1RA 時的胃腸道不良反應？成為新一代藥物研發的關鍵命題。

2012 年，諾貝爾化學獎授予了 G 蛋白偶聯受體（GPCR）結構與功能研究[3]，為探索這一命題打開了新的窗口。正是基于對 GPCR 下游信號通路精細調控的深入理解，GLP-1RA 的「偏向型激動」策略應運而生[4]。

不僅限于GLP-1RA

「偏向型激動」成為藥物設計新方向

值得注意的是，「偏向型激動」并非 GLP-1RA 類藥物獨有，而是近年來多個治療領域的藥物設計新方向[5,6]。

·例如，在疼痛管理領域，研究者正致力于開發 G 蛋白偏向型 μ-阿片受體激動劑，以期在保留鎮痛效應的同時，減少不良反應[6]；

·在精神疾病領域，偏向型激動策略被用于優化多巴胺 D2 受體信號以減少錐體外系癥狀，以及調控 5-羥色胺（5-HT）2A和 5-HT1A 受體通路以分別減少致幻體驗和解離癥狀[5]。

這些探索表明，「精準調控」正成為新藥研發的重要方向。

回到 GLP-1RA 類藥物，新一代環磷酸腺苷（cAMP）偏向型 GLP-1RA——埃諾格魯肽注射液已于 2026 年 3 月 6 日獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準[7]，用于在控制飲食和增加體力活動的基礎上對成人超重或肥胖患者的長期體重管理[8]。這意味著「偏向型激動」策略已從概念驗證走向了臨床。本期文章將深入 GPCR 信號通路層面，詳細解析偏向型 GLP-1RA 的分子機制，并探討其對臨床療效與安全性的深遠影響。

細胞如何傳遞「減重指令」？

走進 GLP-1 受體的信號傳導世界

為何要「偏向型激動」GLP-1 受體呢？在解釋這一問題之前，我們先來了解下 GPCR 的結構與信號通路。

GPCRs 就如同汽車的驅動系統，它們作為人體最大的受體家族（約 800 個成員），共由 7 個跨膜 α 螺旋構成，通過耦聯異三聚體 G 蛋白、GPCR 激酶（GRK）和 β-arrestin，智能調控下游第二信使及多種細胞內信號通路[3]。

GLP-1 受體是 GPCRs 超家族的一員，被特定配體（GLP-1 及其類似物）激活后，可導致多種不同細胞內蛋白的招募，每種蛋白都可以激活不同的信號通路[9]。

GLP-1 受體如同汽車的「智能操控臺」，其特殊之處在于能同時啟用兩套指令系統：一條是經典的 G 蛋白信號通路，另一條則是 β-arrestin 依賴性信號通路[9,10]。

圖 1 GLP-1受體（GLP-1R）不同信號通路的生理作用[9]

1、「油門」G 蛋白信號通路，減重與代謝綜合獲益根基

GLP-1 受體激活后優先激活 G 蛋白，導致胞內 cAMP 水平升高，cAMP 繼而激活蛋白激酶 A（PKA）等效應分子[9,10]，增強葡萄糖刺激的胰島素分泌、抑制食欲、延緩胃排空，并改善心血管結局[9]。開發能夠優先激活該 G 蛋白通路、而減少 β-arrestin 募集的偏向性 GLP-1RA，可能通過減少受體脫敏與下調，獲得更強的代謝獲益[10,11]。

2、「剎車」β-arrestin 通路，限制藥物發揮長期療效的關鍵

GLP-1RA 在激活 Gs-cAMP 通路的同時，還會使 β-arrestin 募集，這一通路則像「剎車系統」，其經典功能包括脫敏與內化[3,10]：

· 脫敏：如同輕踩剎車讓車速減慢，β-arrestin 與受體結合后，從空間上阻礙 G 蛋白與受體的進一步偶聯[3]。

· 內化：如同拉起手剎將車輛拖拽停住，β-arrestin 作為適配蛋白，通過 AP2 和網格蛋白結合基序，促進受體向細胞內轉運，降低受體在質膜上的表達[3]。

這兩個事件并非孤立發生，而是 β-arrestin 介導的信號負反饋調節中的上下游環節，先脫敏（踩剎車）暫停信號，再內化（拉手剎）移除受體，共同實現信號的持續衰減[3,10]。這一過程限制了 cAMP 信號的持續時間，被認為是限制藥物長期療效的機制之一[10]。

埃諾格魯肽的「智能駕駛」指令

如何實現 cAMP 偏向型激動？

新一代偏向型 GLP-1RA 與傳統 GLP-1RA 的核心區別在于，兩者在受體下游信號激活模式上存在不同。

「偏向型激動」是指不同配體與同一 GPCR 結合時，可誘導不同的受體構象狀態，從而優先激活某一條下游信號通路，而對其他通路的激活效率相對降低[3,10]。對于 GLP-1R 而言，cAMP 偏向型激動劑的設計目標是最大化 cAMP 「油門」的激活效率，同時最小化 β-arrestin「剎車」的啟動[10,12]。

圖 2 新一代偏向型 GLP-1RA 與傳統 GLP-1RA 的區別

cAMP 偏向型 GLP-1RA 埃諾格魯肽通過結構改造，如在第 8 位引入單個氨基酸替換和第 30 位賴氨酸酰化等，成功實現了 cAMP 通路偏向，擁有獨特的「信號選擇能力」[12]。

1、偏向型 GLP-1RA 擁有更強的受體親和力

體外實驗顯示，偏向型 GLP-1RA 埃諾格魯肽與人 GLP-1 受體的結合親和力（Kd 值）是非偏向型藥物的 10 倍* [12]。更高的親和力可能意味著藥物能在細胞表面更穩定、更持久地結合受體。與此同時，1.2mg~2.4mg埃諾格魯肽在超重或肥胖患者中每周 1 次皮下注射達到穩態后，幾何均值半衰期約為 143～151 小時，從而支持每周 1 次給藥方案[8]。

*本研究為體外實驗，結果僅供參考。

2、偏向型 GLP-1RA，松開「剎車」，避免療效衰減

體外研究表明，埃諾格魯肽誘導 cAMP 產生的效力（EC50 0.018nM）與傳統 GLP-1RA 相當，然而，在 β-arrestin 募集最大活性上，埃諾格魯肽（60%）低于傳統 GLP-1RA（100%）*[12]。更重要的是，埃諾格魯肽誘導受體內化的 EC50 值大于 10μM，而司美格魯肽為 0.093μM，活性降低幅度超過 99%*[12]。

*本研究為體外實驗，結果僅供參考。

圖 3 cAMP誘導、β-arrestin 募集與受體內化的活性[12]

這一強化療效通路、弱化限制通路的「偏向型激動」設計，如同一道精準的「智能駕駛」指令，使得埃諾格魯肽能夠長時間持續激活 cAMP 信號通路，使油門（cAMP）持續作用，減少「剎車」β-arrestin 通路觸發導致的「減速」與「拖拽」，最終可能實現避免療效衰減、實現良好的耐受性[4,12]。這可能從機制上支持了其在 Ⅲ 期SLIMMER 臨床研究中表現出的 48 周持續減重未達平臺期的長效特征[4,12]。

從機制到臨床

「智能駕駛」如何實現療效與耐受性的再平衡？

深入理解 β-arrestin 通路的功能，是解讀新一代偏向型 GLP-1RA 臨床特征的關鍵，如前所述，β-arrestin 在 GLP-1R 信號傳導中發揮多重作用[3,10,12,13]。

圖 4 β-arrestin 的經典功能[3]

1、脫敏等保護機制限制療效

β-arrestin 介導的「剎車」效應，本質上是細胞自我限制信號過強的一種保護機制[3,10]。但對于 GLP-1RA 發揮療效而言，反而成了阻礙[10,13]。研究顯示，在缺乏 β-arrestin 的細胞中，GLP-1 誘導的 cAMP 信號持續時間延長*[13]。

*本研究為體外實驗，結果僅供參考。

因此，cAMP 偏向型激動劑通過減少 β-arrestin 募集，理論上可實現更強的降糖和減重效果*[12]。這一機制優勢已在動物實驗中得到驗證[12]。

*本研究為體外/動物研究，結果僅供參考。

2、與胃腸道不良反應的潛在關聯

不斷積累的證據表明，GLP-1RA 的胃腸道副作用是由中樞神經系統中特定神經元亞群所表達的 GLP-1R 激活介導的[10]。雖然具體機制尚未完全闡明，但已有研究提示 β-arrestin 通路可能參與其中[10]。

埃諾格魯肽作為新一代 cAMP 偏向型 GLP-1RA，其臨床數據為解讀 β-arrestin 通路的功能提供了重要參考。通過減少 β-arrestin 募集，偏向 cAMP 通路，Ⅲ 期SLIMMER 臨床研究展現出高比例減重、代謝綜合獲益、良好耐受性與低停藥率的特點[4]：

·強效&高效減重：埃諾格魯肽 2.4mg 治療 48 周，平均體重降幅達 15.4%（安慰劑校正后15.1%），93% 患者實現 ≥5% 的體重下降，且體重呈持續下降趨勢未達平臺期[4]。

圖 5 體重隨時間的百分比變化[4]

·綜合獲益：在基線肝臟脂肪含量 ≥ 8% 的亞組中，埃諾格魯肽 2.4mg 治療 40 周，肝臟脂肪含量降低 53.1%；治療 48 周，尿酸降低 52.7 μmol/L、收縮壓下降 6.69 mmHg、甘油三酯顯著下降 24.8%、高密度脂蛋白膽固醇升高 16.4% 等代謝綜合獲益數據令人振奮[4]。

·良好耐受性：在減重療效強勁、代謝綜合獲益顯著的基礎上，埃諾格魯肽 2.4mg 治療 48 周，常見不良反應為輕中度胃腸道不良事件，其中，腹瀉的中位持續時間為 2 天，惡心的中位持續時間為 2 天，嘔吐的中位持續時間為 0 天，主要發生在劑量遞增期，并隨時間推移而減少[4]。

·低停藥率：在埃諾格魯肽的 Ⅲ 期臨床試驗中，因不良事件導致停藥的比例為 2.0%，因胃腸道不良事件導致的停藥率為 0.6%[4]。另有多項GLP-1 RA臨床試驗數據顯示，其永久性停藥率在 1.6% ~ 6.0% 之間（安慰劑組不足 1%）#[2]。

#非頭對頭研究，數據請謹慎解讀

這些數據共同表明，埃諾格魯肽通過 cAMP 偏向激動設計，減少 β-arrestin 募集，在強效減重與良好耐受性之間取得了良好的平衡[4,12]，對于需要長期體重管理的肥胖患者具有重大臨床意義。

小結

埃諾格魯肽作為基于諾獎理論轉化的重要成果，其 cAMP 偏向型機制代表了 GLP-1RA 藥物研發的重要里程碑[3,4,7]。這不僅為肥胖患者帶來了療效顯著、耐受性良好的新選擇[4]，更標志著 GLP-1RA 類藥物的優化邏輯正從單純的「受體激活」逐步轉向更精準的「選擇性信號通路調控」[4,9,10,12]。

對于臨床實踐而言，理解埃諾格魯肽的偏向型分子機制，有助于把握以下關鍵臨床意義：

· 第一，48 周減重「未達平臺期」：減少 β-arrestin 募集延緩受體脫敏，使埃諾格魯肽 48 周內實現持續減重，SLIMMER 研究中 2.4 mg 組平均減重 15.4%，且至治療結束時仍未達平臺[4,8]。

· 第二，耐受性良好：埃諾格魯肽 2.4mg 治療 48 周，常見不良反應為輕中度胃腸道不良事件，其中，腹瀉的中位持續時間為 2 天，惡心的中位持續時間為 2 天，嘔吐的中位持續時間為 0 天，主要發生在劑量遞增期，并隨時間推移而減少；因胃腸道不良事件導致的停藥率僅 0.6%，有助于維持長期治療的依從性[4]。

· 第三，多維度代謝獲益：除強效減重外，肝臟脂肪、尿酸、血壓、甘油三酯等心血管代謝指標均有改善[4]。

隨著科學技術的持續發展，GPCR 的圖譜正逐步解碼，在減重與降糖的代謝綜合管控領域，新一代 cAMP 偏向型 GLP-1RA 埃諾格魯肽，將助力開啟精準藥理調控的新篇章。

專家簡介

卞曉嵐 主任藥師

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科主任

國家衛生健康委醫院管理研究所藥學信息專家委員會 副主任委員

中國醫院協會 藥事專委會/醫院評審與評價工作委員會/抗微生物藥物合理應用工作委員會 常務委員

中國藥學會 醫院藥學專委會/藥學服務專委會 委員

上海市臨床藥事管理質量控制中心 主任

上海市醫師協會 臨床合理用藥專委會 會長

上海市藥學會 藥學服務專委會 主任委員

上海市醫學會 臨床藥學專委會 副主任委員/候任主任委員

參考文獻：

[1] 中華醫學會內分泌學分會. 肥胖患者的長期體重管理及藥物臨床應用指南(2024版)[J]. 中華內分泌代謝雜志, 2024, 40(07): 545-564.

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[4] Ji L, Gao L, et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep;13(9):777-789.

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[7] 國家藥監局批準埃諾格魯肽注射液上市.2026-03-06.Available from: www.nmpa.gov.cn.Accessed on Thu. 6 Mar 2026.

[8] 先維盈（埃諾格魯肽注射液）說明書（2026年03月03日）

[9] Jones B. The therapeutic potential of GLP-1 receptor biased agonism. Br J Pharmacol. 2022;179(4):492-510.

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[13] Jones B, McGlone ER, Fang Z, et al. Genetic and biased agonist-mediated reductions in β-arrestin recruitment prolong cAMP signaling at glucagon family receptors. J Biol Chem. 2021;296:100133.

埃諾格魯肽注射液說明書

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審批號：PP-ECO-CHN-0283

到期日：2028-5-29

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