從網絡藥理學視角，看靈芝如何"圍攻"胰腺癌

來源：市場資訊

（來源：安徽省食用菌行業協會）

你可能聽說過"癌中之王"這個稱號。它不是肺癌，也不是肝癌——而是胰腺癌。

根據國家癌癥中心發布的最新數據，胰腺癌患者近5年的相對生存率僅為7.2%。在我國惡性腫瘤發病率排行榜上，它"僅"列第10位，死亡率卻高居第6，約占癌癥致死原因的8%。更讓人揪心的是，這個數字在未來幾年還會持續攀升，而且發病群體正在呈現年輕化趨勢。

吸煙、飲酒、不良飲食習慣——這些潛伏在生活中的"隱形推手"，都可能成為胰腺癌的導火索。

面對這樣一個"狠角色"，現有的治療手段卻有些力不從心。手術切除是目前唯一有效的根治方法，但多數患者確診時已發生轉移，根本無法手術。化療藥物如吉西他濱、順鉑等，又常常伴隨著毒性和過敏反應，耐藥性更是讓治療效果大打折扣。

那么，有沒有可能從傳統智慧中尋找新的突破口？

1.千年"仙草"，憑什么被列為上品？

靈芝，在中國古代被稱為"仙草"。它最早載于《神農本草經》，被列為上品，具有滋補、強壯、扶正、固本的功效。古人沒有現代實驗儀器，卻憑經驗認定它"能治百病"，這本身就值得深究。

現代研究已經從靈芝中分離出多糖、靈芝酸、靈芝三萜類、核苷類、甾醇類、蛋白質及氨基酸等多種活性成分。這些成分展現出顯著的免疫調節與抗腫瘤活性——比如靈芝多糖可以刺激MAPK/ERK信號通路，靈芝酸A能以劑量依賴性方式調控胰腺癌細胞的增殖，靈芝三萜類化合物可通過激活Caspases誘導癌細胞凋亡。

但問題來了：靈芝里這么多成分，到底是哪個在起作用？又是通過什么機制對抗胰腺癌的？

2. 用"大數據"給靈芝"做體檢"

這次研究沒有走傳統實驗的老路，而是用了一套更"現代化"的武器——網絡藥理學結合生物信息學。打個比方，這就像是給靈芝做了一次全面的"體檢"，只不過用的不是B超和驗血，而是數據庫和算法。

研究團隊先從TCMSP數據庫中篩選出靈芝的活性成分，標準是口服生物利用度（OB）>30%和類藥性（DL）>0.18，又從文獻中補充了7種靈芝多糖成分，最終鎖定了39種活性成分。

接著，他們通過SwissTarget Prediction數據庫預測了這些成分可能作用的392個靶點。同時，從DrugBank、DisGeNET、GeneCards三大數據庫中搜集了2,475個與胰腺癌相關的疾病靶點。

但這還不夠。研究最巧妙的一步，是引入了"腫瘤微環境"的視角。

腫瘤微環境（TME），簡單說就是腫瘤細胞"居住"的社區。這個社區里除了腫瘤細胞本身，還有基質細胞、免疫細胞等"鄰居"。這些"鄰居"的構成和活躍程度，直接決定了腫瘤能不能"安家落戶"、能不能"擴張地盤"。

研究者利用ESTIMATE算法，對TCGA數據庫中胰腺癌樣本的免疫細胞和基質細胞比例進行了評分，再用WGCNA（加權基因共表達網絡分析）方法，從166個樣本的9,401個基因中，找到了與腫瘤微環境高度相關的基因模塊。

三組數據一交叉——活性成分靶點、疾病靶點、微環境相關靶點——最終鎖定了53個"核心靶點"。這些靶點，就是靈芝調控腫瘤微環境、對抗胰腺癌的"主戰場"。

3. 53個靶點，73條通路：靈芝的"多線作戰"

39種

活性成分

含靈芝酚A、靈芝酸V1等

53個

核心靶點

VEGFA、KDR、NTRK1等

73條

富集通路

Ras、Rap1、PI3K-Akt等

通過構建蛋白質相互作用網絡（PPI），研究者發現Degree值最高的幾個靶點是：VEGFA、KDR、NTRK1、FGFR1、FLT4和KIT。這些名字看起來像天書，但每一個都跟胰腺癌的發生發展密切相關。

比如VEGFA，它的異常表達與胰腺癌組織中的腫瘤血管生成密切相關——腫瘤要長大，必須"修路"（長血管）來運送營養，而VEGFA就是那個"包工頭"。再比如KDR，它是VEGF信號傳導的關鍵通道，其多態性與胰腺癌的預后和腫瘤復發直接相關。還有NTRK1，它的基因融合能編碼出持續激活的癌蛋白，通過影響細胞分裂和凋亡來推動胰腺癌進展。

GO功能富集分析顯示，這53個靶點參與了7,262個生物過程，涉及信號轉導、細胞增殖、炎癥反應、蛋白質磷酸化、凋亡調控等。KEGG通路分析則發現它們富集在73條信號通路中，排名靠前的包括PI3K-Akt、Rap1、Ras、MAPK等關鍵通路。

這說明什么？靈芝不是"單打獨斗"，而是"多線作戰"——多成分、多靶點、多通路同時發力。

4. 兩條關鍵通路：Ras和Rap1

在所有富集的通路中，Ras和Rap1信號通路格外值得關注。

先說Ras。它是一種定位在細胞膜上的G蛋白，在細胞生長、增殖、存活和代謝中都扮演重要角色。一個驚人的數據是：KRAS基因突變存在于90%以上的胰腺導管腺癌中。這個突變就像是給細胞裝了一個"永遠開著"的油門，讓細胞不受控制地瘋長。KRAS還能上調Hedgehog信號通路及炎癥通路，在侵襲性惡性腫瘤中影響上皮細胞與腫瘤微環境的相互作用。

再說Rap1。它被稱為細胞粘附和運動的關鍵調節因子，能通過抑制Ras活性來恢復KRAS轉化的成纖維細胞的惡性表型。換句話說，Rap1像是Ras的"剎車"——當Rap1正常工作時，它能牽制Ras的"瘋狂"。但如果Rap1異常激活，反而會通過刺激VEGF受體來促進血管生成，幫腫瘤"開疆拓土"。

靈芝的活性成分，恰恰可能通過調控這兩條通路，在腫瘤微環境中"撥亂反正"。

5. 分子對接：用"鎖鑰模型"驗證猜想

找到了靶點，還需要驗證靈芝的活性成分是否真能"對上"這些靶點。研究者采用了分子對接技術——你可以把它想象成"鎖和鑰匙"的模型。靶點蛋白是"鎖"，活性成分是"鑰匙"，看它們能不能嚴絲合縫地結合在一起。

結果令人振奮。7個核心靶點蛋白與靈芝活性成分的對接結合能均低于-5.0 kJ/mol，說明結合性能良好。其中，靈芝酸V1和靈芝酚A與多個靶點的結合效果尤為突出。結合能越低，意味著"鑰匙"和"鎖"咬合得越緊，作用越穩定。

這不是紙上談兵。此前已有研究證實，靈芝酚A能抑制Caco-2、HepG2和HeLa三種人癌細胞的活性；靈芝草酸R能促進多藥耐藥腫瘤細胞的凋亡。分子對接的結果，為這些實驗發現提供了機制層面的解釋。

這項研究的意義在于：它用現代科學的方法，初步勾勒出了靈芝對抗胰腺癌的"作戰地圖"——39種活性成分，通過53個核心靶點，調控Ras、Rap1等73條信號通路，在腫瘤微環境中多線協同，抑制胰腺癌的發展。

但也必須清醒地看到，網絡藥理學和分子對接只是"紙上推演"。從計算預測到真正用于臨床，中間還隔著體外實驗、動物實驗、臨床試驗等漫長的驗證過程。這項研究提供的是方向和線索，而非最終答案。

胰腺癌的7.2%生存率，是一個沉重的數字。靈芝作為藥食同源的傳統藥材，安全性好、無明顯副作用，這為后續的深入研究提供了良好的起點。也許在不久的將來，這朵傳承千年的"仙草"，真能在對抗"癌中之王"的戰場上，找到自己的一席之地。

李汶芮，包海鷹，李超英. 基于網絡藥理學的靈芝調控腫瘤微環境治療胰腺癌的機制[J]. 菌物研究，2026，24(3)：238-248.