Science重磅：童年逆境留下的損傷，刻在全身長壽細胞里

我們經常聽一句話：幸福的童年治愈一生，不幸的童年要用一生來治愈。

平時我們更多還是歸結在心理層面：焦慮、恐懼、失落，不安全感，糟糕的回憶等等。很多時候我們覺得，時間會沖淡一切，記憶也會模糊，那這些影響應該就會慢慢消失在生活里吧？

但最近《Science》上的一項研究卻破壞了我們的美好想象[1]：童年時期遭遇的壓力、貧困、忽視甚至喪親，都可能與成年后的肥胖、心血管疾病甚至壽命縮短有關。

恒河猴的衰老檔案

所有關于壽命的研究都繞不開一個大bug，就是科學家難以同時獲得大批量的人類完整詳盡的生命軌跡，也不能像動物實驗一樣把不同器官按要求做成各種切片去進行多個維度的對比。

于是科學家盡可能選了最接近人類的研究對象：波多黎各卡約圣地亞哥島上的半野生恒河猴

幾十年來，科學家持續記錄著這些猴的出生、成長、家庭關系和社會地位等信息。當它們自然死亡或因種群管理被安樂死后，研究人員又采集了心臟、肝臟、腎臟、胸腺、垂體、脂肪和全血等14種組織，總計獲得2485份樣本。

圖注：研究方法示意圖

我們都知道，全身器官的衰老并不是同步的。這個特點在這群猴的DNA甲基化圖譜中也展現了出來，甚至更為具體。

圖注：不同組織中年齡相關的DNA甲基化差異區域數量

不同器官的衰老速度在甲基化層面上極度不均衡：在腦垂體胸腺中，超過13%的甲基化區域會隨著年齡增長而發生改變；而在心臟腎臟中，這一比例甚至不足4%。

腦垂體主管內分泌，而胸腺是我們免疫系統的大本營，這和我們以往的認識也是一致的，內分泌和免疫系統會在衰老的過程中經受極大的重塑和退化。

到這里為止都和我們已知的信息很接近，直到科學家引入了早期生活逆境（ELA）數據。

童年逆境的系統性影響

這里的逆境主要是指什么呢？

在這項實驗中，科學家統計的是這樣6種：

幼年喪母

在幼年期（出生后的4年內）母親去世或被移出群體

母親初產

出生于沒有育兒經驗的第一胎母親

母系親屬網絡狹小

出生時，身邊親近的雌性親屬（如外祖母、阿姨、姐姐等）非常少

母系的低社會地位

母親處于社會階層的最底層，意味著更多的社會壓力和更少的食物資源

年齡相近的弟妹誕生

出生后一年內，母親又生了下一個孩子，導致母親的哺乳和關愛資源被嚴重分流

過大的社會群體

出生在人口極度擁擠的群體中，面臨更激烈的生存競爭

當然，在人類社會中，貧困、虐待、家庭破碎等逆境往往高度交織，很難拆分得清清楚楚。

科學家分析了這些童年逆境對身體健康的影響，發現了兩條最重要的規律：

No.1

全身性影響

前面我們說，衰老在不同器官中是高度異質的；但早期逆境對表觀基因組的改寫，則呈現出了非常明顯的系統性協同效應

科學家發現，對于某些逆境而言，一旦它在某個基因位點上改變了甲基化狀態，這種改變就很可能以非常相近的程度，在全身多個器官中同步發生。

圖注：經歷童年喪母（三角形）和有母愛陪伴（圓形）的對比中，同一基因片段在不同組織都發生了方向相同、程度相近的變化

這意味著，童年時期的創傷往往不是某一個器官默默承受，而是對全身的重要臟器都產生了分子層面的影響。

No.2

最深的影響在脂肪組織

對比所有被檢測的器官和組織，大網膜脂肪組織（Omental Adipose）對早期逆境表現出了最為劇烈的反應，它與逆境相關的甲基化區域數量位列所有器官之首。

圖注：不同組織中與至少一種ELA相關的CpG位點數量，大網膜脂肪組織中是最多的

這里要注意，這個大網膜脂肪組織和我們平時理解的皮下脂肪還不一樣。

簡單來說，皮下脂肪就是我們手在肚皮、大腿、臀部上能直接捏起來的、軟綿綿的脂肪，主要功能是儲存能量、防寒保暖，在代謝上作用比較小；而大網膜脂肪組織則屬于內臟脂肪的核心部分，你用手捏不到它，但它卻是極其活躍的內臟內分泌器官

脂肪組織在生命早期發育極快，而且具有極高的表觀遺傳可塑性，在幼年逆境的刺激下，直接改寫了脂肪細胞中關于代謝和應激的一系列開關。

這也就解釋了為什么許多童年不幸的人，成年后即便拼命控制飲食，也更容易面臨內臟肥胖、頑固性腰腹脂肪以及心血管疾病的折磨——因為在他們還是個孩子的時候，他們的大網膜脂肪就牢牢地記下了這個創傷。

童年逆境就這樣在我們身上敏感的代謝和應激組織中，留下了難以磨滅的分子印記。

用一生來治愈……嗎？

看到這里，派派以為，時間是最好的解藥，我們也許會慢慢淡忘或是釋懷，或者隨著我們取得世俗的成功、更高的社會地位，是不是就能“抵消”這些損傷呢？

表觀遺傳學給出的答案依舊冰冷：恐怕不行

這些創傷之所以難以被磨滅或抵消，是因為它們遵守著非常嚴苛的底層規律：

規律一：不同的創傷各有通路，無法“功過相抵”

舉個簡單粗暴的例子，如果一個孩子雖然失去了母親，但假如他生在一個富有、地位又高的家庭，是不是就能把喪母的創傷“對沖”掉？

圖注：圖D為各種早期逆境所改變的CpG數量，每種都引起了數千個基因位點的變化；圖E為不同創傷在大網膜脂肪組織中對CpG影響的重疊程度，絕大部分互不重疊

研究人員分析發現，這幾種逆境在基因組上靶向的甲基化位點幾乎完全不重疊，“幼年喪母”有它的作用通道，“社會地位低下”也有自己專屬的機制。

這說明，在某個領域獲得的后天優勢，根本就無法進入另一個通道去“對沖”。

規律二：它刻在了最“難忘”的細胞里

對比不同組織時，研究人員發現，逆境的甲基化信號在免疫組織（如脾臟、胸腺）、內分泌組織（如垂體、甲狀腺）以及那些擁有長壽細胞的組織中最為強烈。

長壽細胞指什么呢？

身體里有些細胞（比如腸道內皮細胞）幾天就會更新一代，它們很容易更替，受到的影響也更容易被遺忘；但神經細胞、部分免疫記憶細胞和內分泌細胞的壽命長達數年甚至數十年。而不幸的是，實驗表明細胞壽命越長的組織，其甲基化受ELA的影響就越強

規律三：這不是簡單的“加速衰老”

逆境和壽命的關系，我們直觀肯定會以為“童年不幸讓人老得更快”，但它們的關系沒有這么簡單。

圖注：每種ELA對壽命都沒有出現顯著影響（在圖像中表現為橫線跨過了0點）

數據表明，早期逆境和全身表觀遺傳年齡偏差都沒有出現顯著的正相關，也就談不上“加速衰老”這回事。

更特別的是，在脾臟和胸腺這些免疫器官中，逆境引起的甲基化改變，與隨著年齡增長而發生的自然衰老改變，方向甚至是完全相反的。

圖注：逆境效應與衰老效應在垂體中方向一致，而在胸腺、脾臟中方向相反

這些數據都表明，早期逆境與衰老之間并不是簡單的線性關系，而是避開了衰老程序，對你的免疫和應激系統造成了另一種獨特的改變。

結語

當我們看到童年創傷是如何在分子層面上，跨器官、系統性地重塑了脂肪組織、免疫系統和內分泌系統時，我們或許能對人類的痛苦產生更深邃的理解：不必苛責自己，因為你的掙扎下，是你的細胞在和你一起承受生命的重荷。

科學不僅負責解釋世界，也負責給予我們理性的撫慰。

雖然我們無法穿越回過去重新改寫那段早期的表觀遺傳代碼，但看見它在器官深處的存在，理解它如何運轉，正是我們學會如何去照顧、接納和滋養這個始終在努力運轉的身體的第一步。