Cell 重磅研究！美國MD安德森癌癥中心甘波誼/雷光團隊揭示銅死亡與免疫系統(tǒng)存在雙向調(diào)控機制，聯(lián)合免疫療法可有效克服腫瘤耐藥

近日，美國MD安德森癌癥中心甘波誼/雷光團隊在國際頂尖學術(shù)期刊《Cell》發(fā)表一項重要研究成果：該研究首次揭示了銅死亡這一新型細胞死亡方式與抗腫瘤免疫之間存在雙向調(diào)控機制，并提出將銅死亡誘導(dǎo)劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，可顯著克服腫瘤對免疫治療的耐藥性。

圖形摘要

銅死亡：一種全新的代謝性細胞死亡

銅死亡是2022年新發(fā)現(xiàn)的一種依賴銅離子的調(diào)節(jié)性細胞死亡方式。其核心機制在于：當細胞內(nèi)銅離子過量時，銅離子會結(jié)合到線粒體特定酶蛋白的脂酰化修飾位點上，導(dǎo)致這些蛋白質(zhì)發(fā)生異常聚集，同時消耗鐵硫簇蛋白，最終引發(fā)細胞死亡。在這一過程中，鐵氧還蛋白1（FDX1）扮演著關(guān)鍵角色——它是介導(dǎo)線粒體蛋白脂酰化和銅離子還原的關(guān)鍵酶。

顛覆性發(fā)現(xiàn)：銅死亡與免疫系統(tǒng)互相促進

研究團隊通過一系列精妙的實驗設(shè)計，發(fā)現(xiàn)了銅死亡與抗腫瘤免疫之間的雙向調(diào)控關(guān)系：

一方面，銅死亡是一種免疫原性細胞死亡。發(fā)生銅死亡的腫瘤細胞會釋放損傷相關(guān)分子模式，包括ATP、HMGB1等信號分子，這些信號能夠激活樹突狀細胞，進而增強抗原特異性CD8+ T細胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

另一方面，CD8+ T細胞反過來又能增強腫瘤細胞對銅死亡的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，活化的CD8+ T細胞分泌的干擾素-γ可通過激活STAT1-IRF1信號通路，直接上調(diào)腫瘤細胞中FDX1的轉(zhuǎn)錄水平，使腫瘤細胞對銅死亡更加敏感。這種“免疫-代謝正反饋回路”使得銅死亡誘導(dǎo)劑在免疫功能健全的小鼠體內(nèi)展現(xiàn)出比免疫缺陷小鼠更強的抑瘤效果。

臨床轉(zhuǎn)化：破解免疫治療耐藥的新策略

免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1/PD-L1抗體）雖已成為多種癌癥的標準治療方案，但仍有大量患者面臨原發(fā)性或獲得性耐藥。該研究提供了一個全新的解決思路：

研究團隊發(fā)現(xiàn)，銅死亡誘導(dǎo)劑處理會導(dǎo)致腫瘤細胞PD-L1表達上調(diào)——這可能是腫瘤對抗銅死亡的一種適應(yīng)性保護機制。因此，將銅死亡誘導(dǎo)劑與抗PD-L1抗體聯(lián)合使用，能夠產(chǎn)生顯著的協(xié)同效應(yīng)：抗PD-L1抗體阻斷了腫瘤的免疫逃逸，同時增強了腫瘤內(nèi)IFN-γ+ T細胞的浸潤，進一步放大銅死亡過程。

在多個免疫治療耐藥的腫瘤模型中（包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及自發(fā)乳腺癌模型），這種聯(lián)合療法均展現(xiàn)出強大的抑瘤效果，甚至能夠完全抑制腫瘤生長。研究還證實，這種聯(lián)合療法在小鼠體內(nèi)具有良好的安全性，未觀察到明顯的血液學、肝臟、心臟或腎臟毒性。

研究意義與未來展望

該研究揭示了一個此前未被認識的免疫-銅死亡互作網(wǎng)絡(luò)。銅死亡不僅是腫瘤細胞內(nèi)在的代謝脆弱性，更是連接腫瘤代謝、免疫激活和治療反應(yīng)的關(guān)鍵節(jié)點。將銅死亡誘導(dǎo)劑與免疫治療相結(jié)合，有望為免疫治療耐藥患者帶來新的希望。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00636-7

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