85%的腫瘤出現完全且持久消退！美國學者發文：新型細胞因子增強型細胞免疫療法

6月25日，美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）大衛·格芬醫學院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“FLT3L-secreting cDC1 in situ vaccination enhances antitumor immunity and synergizes with PD-1 blockade in murine non-small cell lung cancer”，本研究發現FLT3L-cDC1 ISV 在多種非小細胞肺癌（NSCLC）模型中重塑了腫瘤微環境（TME），促進T淋巴細胞浸潤并擴增具有細胞溶解功能的CD8+ T細胞。TCGA分析顯示，FLT3L表達與活化的樹突狀細胞（DC）、T細胞和B細胞特征以及富含高內皮靜脈（HEV）的TLS相關程序呈正相關。聯合PD-1阻斷進一步增強了FLT3L-cDC1 ISV的抗腫瘤免疫效應，顯著激活局部和全身性T細胞，并在TME中擴增活化的CCR7+PD-L1+ cDC1s及具有干細胞樣特征的TCF1+PD-1+ CD8+前體細胞。在LKB1缺失的NSCLC模型中，FLT3L-cDC1 ISV聯合PD-1阻斷使85%的腫瘤出現完全且持久的消退，并誘導長期的系統性腫瘤特異性免疫記憶，表現出有效的腫瘤疫苗特性。

NSCLC免疫治療進展與耐藥挑戰：從療效關聯特征到腫瘤免疫逃逸機制

01

肺癌仍是全球癌癥死亡的首要原因，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占病例總數的85%。靶向程序性死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配體1（PD-L1）的免疫檢查點抑制劑（ICIs）已徹底改變了NSCLC的治療格局。盡管ICIs在部分患者中可誘導持久的治療反應，但大多數患者仍無法獲益或產生耐藥性。PD-1/PD-L1阻斷的臨床療效與高克隆腫瘤突變負荷（TMB）、豐富的CD8+ T細胞浸潤以及干擾素（IFN）-γ/C-X-C基序趨化因子配體9（CXCL9）轉錄特征相關，凸顯了有效抗腫瘤T細胞免疫的核心作用。然而，即使存在免疫原性新抗原，NSCLC仍常通過抗原呈遞缺陷和抑制性的腫瘤微環境（TME）逃避免疫監視。

FLT3L-cDC1 ISV能夠促進cDC1向TdLN的遷移，并推動T細胞浸潤到腫瘤微環境中

02

為評估FLT3L表達是否影響疫苗cDC1在體內的遷移，研究人員將（CTR）標記的cDC1細胞通過瘤內注射方式注入攜帶1969B-KP-3M腫瘤的小鼠體內，隨后通過流式細胞術分析腫瘤組織及引流淋巴結（TdLN）中的細胞。盡管各組間CTR+ cDC1疫苗在腫瘤內的滯留情況相似，但FLT3L-cDC1在48小時后向引流淋巴結的遷移顯著增加，提示其遷移能力增強，可能有助于改善T細胞的初始活化。該效應特異性地存在于自體FLT3L-cDC1中，因為腫瘤和引流淋巴結中的內源性cDC未發生變化。與對照組相比，FLT3L-cDC1 ISV還增加了腫瘤微環境（TME）中的中性粒細胞數量，而單核細胞、炎癥性單核細胞來源細胞（MDC）以及腫瘤相關巨噬細胞的比例則保持不變。

FLT3L-cDC1 ISV 顯著增強了腫瘤內T細胞的浸潤，與GFP-cDC1相比，CD8+ T細胞和常規CD4+ T細胞分別增加了超過30倍和60倍；與溶媒對照組相比，增加幅度分別達到約1000倍和60倍。在LKR13-3M非小細胞肺癌模型中觀察到類似結果：FLT3L-cDC1 ISV 促進了CD8+和CD4+ T細胞的顯著擴增，尤其在初始型T細胞亞群中更為明顯。

FLT3L-cDC1 ISV能夠促進T細胞浸潤到腫瘤微環境中

結論

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總之，本研究表明，通過改造cDC1細胞，可以有效地將FLT3L遞送至腫瘤微環境之中，從而增強其抗腫瘤作用。FLT3L-cDC1 ISV能夠引發強烈的適應性免疫反應，有助于形成腫瘤相關淋巴細胞，并能克服小鼠NSCLC模型中的免疫療法耐藥性。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/6/e014914

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