移植藥學前沿文摘│第44期：免疫檢查點抑制劑相關結腸炎—— 基于 FDA 不良事件報告系統(tǒng)的真實世界分析

編者按：“移植藥師主題（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月評”是由《藥學瞭望》編輯部聯(lián)合首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科崔向麗主任藥師共同發(fā)起的移植藥師相關學術月評專欄，每月以移植用藥為主題展開，旨在介紹國內外移植藥物治療熱點，幫助藥師快速了解有關領域的進展，提高移植藥學服務水平。我們期望本專欄能為醫(yī)藥領域的專家和研究人員提供深入了解相關熱點的平臺，并為尋求實用知識的一線移植藥師提供有益的參考和指導。

2020年7月中國學者在International Immunopharmacology發(fā)表了一篇基于真實世界數(shù)據(jù)的藥物警戒研究，證實了 ICIs的結腸炎風險，揭示了不良反應發(fā)生時間、人群特征及致死性的臨床規(guī)律，為腫瘤科、消化科醫(yī)生提供了重要的安全用藥參考。

原文鏈接：：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567576920305117?ref=pdf_download&fr=RR-2&rr=983ee56f08635e45

摘要

背景：免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療中雖有結腸炎病例報道，但真實世界研究中 ICIs 與結腸炎的關聯(lián)尚未得到充分評估，需明確二者關聯(lián)特征。

方法：基于 2004 年 1 月至 2019 年 12 月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)，采用比例失衡法（ROR、PRR）和貝葉斯分析法（IC 、EBGM ），挖掘 ICIs 相關結腸炎可疑不良事件；同時收集 ICIs 相關結腸炎患者的臨床特征及不同 ICIs 方案下結腸炎的發(fā)生時間。

結果：共納入 3786 例 ICIs 相關結腸炎不良事件報告，7 種單藥治療均與結腸炎報告相關；所有單藥及聯(lián)合治療的 ROR、PRR、IC、EBGM 均具有統(tǒng)計學顯著性，即存在明確的結腸炎風險信號；患者特征：男性占比 53.51%，平均年齡 60.65-72 歲，黑色素瘤和肺癌患者中結腸炎報告最常見；結局：主要為住院治療或長期住院及其他嚴重事件，17.43% 的 ICIs 相關結腸炎病例死亡；不良反應發(fā)生時間：伊匹木單抗單藥的結腸炎發(fā)生時間最早，中位時間為 64.21 天（IQR：27，69 天）。結論：ICIs 治療期間可能引發(fā)嚴重、致殘性的 ICIs 相關結腸炎；FAERS 數(shù)據(jù)分析識別出 ICIs 方案相關結腸炎的風險信號，臨床需關注結腸炎風險因素，且需持續(xù)開展監(jiān)測及風險因素識別研究。

一.前言

近年來，免疫檢查點免疫治療是晚期黑色素瘤及其他轉移性癌癥治療的重大突破，ICIs 是該類靶向治療的核心（見表S1）。

表S1.FDA批準的 ICIs

盡管 ICIs 療效顯著，但存在多種免疫相關不良事件（irAEs），主要累及胃腸道、皮膚、內分泌腺、肝臟、肺部；其中，ICIs 相關結腸炎的潛在風險日益凸顯，尤其在聯(lián)合用藥時，可能進展為嚴重危及生命的疾病。現(xiàn)有 ICIs 相關結腸炎證據(jù)多來自病例報告和臨床試驗，而隨著 ICIs 種類及適應證擴大，亟需通過真實世界數(shù)據(jù)更新對結腸炎風險及特征的認知，以指導預防和管理。FAERS 是公開的自愿自發(fā)報告數(shù)據(jù)庫，可支持 FDA 獲批藥物 / 生物制劑的上市后安全性監(jiān)測；本研究旨在通過 FAERS 數(shù)據(jù)庫，從真實世界大樣本患者中，多維度刻畫 ICIs 方案與結腸炎的關聯(lián)特征。

二.

研究方法

2.1數(shù)據(jù)來源

采用 2004 年 1 月至 2019 年 12 月 FAERS 數(shù)據(jù)庫的回顧性藥物警戒數(shù)據(jù)。原始數(shù)據(jù)共 13,649,428 份報告，按 FDA 推薦去重后，最終納入 11,457,044 份報告。

2.2不良事件與藥物識別

結腸炎定義：采用 MedDRA 23.0 版 “首選術語（PT）”，共包含 18 個相關 PT：biopsy colon abnormal (10004760), colitis (10009887), colitis ischaemic (10009895), colitis ulcerative (10009900), colon gangrene (10009971), colonoscopy abnormal (10010008), crohn's disease (10011401), enteritis (10014866), enterocolitis (10014893), enterocolitis haemorrhagic (10014896), inflammatory bowel disease (10021972), sigmoidoscopy abnormal (10040670), necrotising colitis (10051606), colitis microscopic (10056979), eosinophilic colitis (10057271), colitis erosive (10058358), biopsy intestine abnormal (10058371), and acute haemorrhagic ulcerative colitis (10075634)；

ICIs 識別：以 DRUG 文件中 “商品名 + 通用名” 定義 ICIs，，且僅納入 “主要可疑藥物（role_cod=PS）”

2.3數(shù)據(jù)挖掘

核心邏輯：比較 ICIs 單藥 / 聯(lián)合方案中 “結腸炎不良事件報告占比” 與 “全數(shù)據(jù)庫中結腸炎不良事件報告占比” 的差異，判斷是否存在比例失衡；信號判定標準：4 種算法（ROR、PRR、IC、EBGM）中至少 1 種滿足統(tǒng)計學顯著性即判定為 “結腸炎風險陽性信號”（見表S2）。

表S2.用于信號檢測的主要算法

不良反應發(fā)生時間定義為 “不良事件發(fā)生日期（EVENT_DT）-ICIs 開始使用日期（START_DT）”；死亡率定義為某 ICIs 方案的結腸炎致死病例數(shù) / 該方案結腸炎總病例數(shù)。

2.4統(tǒng)計分析

描述性分析總結 ICIs 相關結腸炎患者的臨床特征；采用 Kruskal-Wallis 檢驗及 Dunn 檢驗比較不同 ICIs 方案的結腸炎發(fā)生時間；采用卡方檢驗或 Fisher 精確檢驗比較不同 ICIs 方案的死亡率；統(tǒng)計學顯著性設定為 p<0.05 且 95% 置信區(qū)間（CI）不包含無效值。統(tǒng)計軟件為 GraphPad Prism 8（CA, USA）。

三.結果

3.1比例失衡分析與貝葉斯分析（信號識別）

2004-2019 年 FAERS 數(shù)據(jù)庫中，共記錄 72,172 例 ICIs 相關不良事件、113,513 例結腸炎相關報告，最終識別出 3,786 例 “ICI 為主要可疑藥物” 的結腸炎病例。

表1. ICIs 相關結腸炎的信號檢測

單藥治療中CTLA-4抑制劑伊匹木單抗的結腸炎風險最高，病例數(shù)最多，ROR=14.75（95% CI：13.87-15.68）、IC=3.69（95% CI：3.47），遠高于其他單藥；PD-1/PD-L1 抑制劑風險相對較低，如PD-1抑制劑納武利尤單抗的ROR=2.93、PD-1抑制劑帕博利珠單抗的ROR=3.43、PD-L1抑制劑度伐利尤單抗的ROR=2.22，且病例數(shù)較少， 西米普利單抗僅 8 例；所有單藥的 ROR、PRR、IC、EBGM 均滿足顯著性標準，即均存在結腸炎風險信號。

聯(lián)合治療中僅檢測到 2 種聯(lián)合方案的信號，伊匹木單抗+帕博利珠單抗風險最高，ROR=18.37（95% CI：13.67-24.69），IC=3.97，均高于伊匹木單抗單藥；伊匹木單抗+納武利尤單抗風險次之，ROR=11.41（95% CI：10.68-12.20），IC=3.36，低于伊匹木單抗單藥但高于其他 PD-1/PD-L1 單藥；聯(lián)合治療的風險信號均顯著，且整體風險高于多數(shù)單藥。

3.2患者一般特征

表2可知，人口學特征中，平均年齡 60.65-72 歲，提示 ICIs 相關結腸炎主要發(fā)生于老年人群，與癌癥高發(fā)年齡一致；臨床特征中，報告來源主要為醫(yī)生及醫(yī)護人員，保證了報告的專業(yè)性和可靠性；黑色素瘤和肺癌患者中結腸炎報告最常見。結腸炎常伴隨多系統(tǒng) irAEs，主要包括皮膚黏膜毒性11.99%，內分泌疾病11.78%，肝毒性8.14%，提示 ICIs 相關毒性可能存在 “多器官受累” 特征。結局中，17.43% 的 ICIs 相關結腸炎病例死亡；單藥中死亡率 > 20% 的有阿維魯單抗、西米普利單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗；聯(lián)合治療死亡率反而較低：伊匹木單抗+納武利尤單抗為 14.57%，伊匹木單抗+帕博利珠單抗為 12.24%，可能因聯(lián)合治療患者監(jiān)測更密切、干預更早。

表2. 從 FAERS 數(shù)據(jù)庫收集的 ICIs 相關結腸炎患者的臨床特征

3.3 ICIs 相關結腸炎的發(fā)生時間

表3可知，單藥治療中伊匹木單抗發(fā)生最早，中位 64.21 天（IQR：27-69 天），提示使用伊匹木單抗時需在治療早期（約 2-3 個月內）密切監(jiān)測結腸炎癥狀；西米普利單抗發(fā)生最晚，中位 191.25 天（IQR：136.5-347 天），可能與病例數(shù)少、個體差異大有關；度伐利尤單抗和帕博利珠單抗分別有 52.17% 和 45.79% 的病例在 30 天內發(fā)生，提示部分 PD-1/PD-L1 抑制劑可能引發(fā) “早發(fā)型” 結腸炎。

聯(lián)合治療中伊匹木單抗+帕博利珠單抗的中位發(fā)生時間 46.92 天（IQR：19-60.5 天），早于伊匹木單抗( 64.21 天)或帕博利珠單抗( 67.69 天)單藥，符合 “聯(lián)合治療毒性更早出現(xiàn)”的臨床認知；結腸炎發(fā)生時間跨度大，提示臨床需在 ICIs 治療全程監(jiān)測，不可僅關注早期。

表3. ICIs 相關結腸炎的發(fā)生時間

討論與總結

1. 核心結果與現(xiàn)有研究的一致性

本研究發(fā)現(xiàn)伊匹木單抗的結腸炎報告風險遠高于 PD-1/PD-L1 抑制劑，與既往系統(tǒng)綜述一致，CTLA-4 抑制劑相關結腸炎發(fā)生率 25%-30%，PD-1/PD-L1 抑制劑僅 1.3%-2.9%/0.7%-19.7%；原因可能是 CTLA-4 在腸道免疫調節(jié)中作用更關鍵，抑制后易引發(fā)腸道炎癥。CTLA-4 + PD-1 抑制劑聯(lián)合方案的結腸炎風險信號強于多數(shù)單藥，與既往研究 “聯(lián)合治療 irAEs 發(fā)生率和嚴重度更高” 一致，聯(lián)合治療胃腸道毒性發(fā)生率約 45%，高于單藥；但本研究中聯(lián)合治療死亡率較低，需更多數(shù)據(jù)驗證。腸炎發(fā)生時間特征中，伊匹木單抗單藥發(fā)生早，約 2 個月，聯(lián)合治療發(fā)生更早，與臨床觀察 “CTLA-4 抑制劑相關結腸炎多在治療 2-3 個月內發(fā)生”相符；同時存在“晚發(fā)型”病例，如西米普利單抗單藥超 6 個月，提示需長期監(jiān)測。

2. 臨床意義

老年患者（>65 歲）、男性、黑色素瘤 / 肺癌患者是 ICIs 相關結腸炎的高危人群，臨床需重點監(jiān)測；伊匹木單抗單藥及聯(lián)合治療需在早期1-3 個月內啟動結腸炎篩查，PD-1/PD-L1 抑制劑需兼顧早發(fā)型和晚發(fā)型風險；結腸炎常合并皮膚、內分泌、肝臟毒性，監(jiān)測時需覆蓋多器官，避免漏診其他 irAEs。

3. 研究局限性

（1）FAERS 數(shù)據(jù)庫固有缺陷：存在漏報、重復報告（雖已去重但無法完全避免）、信息缺失（如合并癥、用藥劑量），可能導致結果偏倚；

（2）無法證明因果關系：比例失衡分析僅能識別 “關聯(lián)信號”，不能證明結腸炎由 ICIs 直接導致，可能存在混淆因素，如基礎胃腸道疾病、合并用藥；

（3）無法計算發(fā)生率：FAERS 僅記錄不良事件，無 ICIs 用藥總人數(shù)，無法計算 “結腸炎發(fā)生率”，僅能比較相對風險；

（4）信號比較局限性：不同 ICIs 的信號強度可能受報告頻次、用藥時間影響，不能直接等同于 “真實風險排名”。

在單一療法或聯(lián)合療法中，ICIs 可能會導致嚴重的、致殘性的結腸炎。根據(jù) FAERS 數(shù)據(jù)庫確定了 ICIs 相關結腸炎的嚴重程度和特征。與其他 ICIs 單一療法相比，伊匹木單抗的結腸炎報告率相對較高，而 ICIs 聯(lián)合療法的結腸炎報告率則高于單一療法。需要進一步開展藥物流行病學研究，以驗證本研究提出的假設。

參考文獻：Meng X, Sun X, Liu H. Advances in the study of immune checkpoint inhibitors-related colitis[J]. J Pract Med, 2024, 40(9): 1314-1319.

譯者介紹

王雨婷，首都醫(yī)科大學臨床藥學碩士研究生，專業(yè)：臨床藥學。研究方向：免疫檢查點抑制劑相關腸炎風險。

審稿專家

崔向麗，博士，主任藥師（執(zhí)業(yè)醫(yī)師），碩導，北京友誼醫(yī)院藥劑科副主任。研究方向：器官移植藥學、藥物警戒、藥物經(jīng)濟學。1作或通訊發(fā)表論文180余篇，SCI 33篇。

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