上海
近日，湖北醫藥學院研究團隊在期刊《Clinical and Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“Tumour-macrophage crosstalk initiated by NFIC/METTL3 negative feedback loop via exosomal miR-194-5p promotes NSCLC progression”，本研究中，研究人員發現在一個由NFIC/METTL3負反饋環路啟動的閉合調控回路中，METTL3介導的非小細胞肺癌（NSCLC）細胞外泌體miR-194-5p的m6A修飾可解除巨噬細胞中ZNF106的表達抑制，從而促進IL-6生成，激活JAK2/STAT3通路，并上調腫瘤細胞中的METTL3表達，進而持續推動M2型極化和惡性進展。該調控網絡為NSCLC的治療干預提供了潛在靶點。
聚焦NSCLC治療困境：腫瘤細胞與M2型巨噬細胞正反饋環路的微環境調控關鍵作用
01
肺癌在全球癌癥發病率中位居第二，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占84%。盡管靶向治療和免疫治療已取得進展，NSCLC的5年生存率仍維持在約25%，部分原因在于腫瘤微環境中癌細胞與免疫細胞之間復雜的相互作用機制尚未完全闡明。腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）在這一微環境中起著關鍵作用，影響腫瘤發展、抗腫瘤免疫反應以及對免疫治療的應答，因此成為重要的治療靶點。其中，M2型極化巨噬細胞通過分泌免疫抑制因子、促進血管生成以及重塑細胞外基質，推動NSCLC的進展。反過來，NSCLC細胞釋放細胞因子、外泌體和信號分子，驅動巨噬細胞向M2表型轉化，從而在腫瘤細胞與巨噬細胞之間形成自分泌-旁分泌的正反饋環路。盡管M2型極化TAMs在NSCLC中的促瘤作用已有充分研究，但腫瘤細胞與M2型巨噬細胞相互作用所介導的微環境重塑的具體機制仍需進一步探索。
巨噬細胞ZNF106通過外泌體IL-6促進NSCLC進展
02
在確定了NSCLC來源的外泌體miR-194-5p通過靶向巨噬細胞中的ZNF106來抑制M2極化后，研究人員接下來研究了ZNF106誘導的M2型巨噬細胞是否反過來調節NSCLC細胞的惡性進展。鑒于腫瘤細胞與巨噬細胞之間已證實的相互作用，從過表達ZNF106的巨噬細胞條件培養基（ExooeZNF106）中分離出外泌體，然后與NSCLC細胞共同孵育。ExooeZNF106增強了A549和H460細胞的增殖、遷移和侵襲能力。為了闡明巨噬細胞ZNF106如何驅動NSCLC細胞進展，研究人員篩選了潛在的細胞因子介質。先前的研究表明，M2極化的巨噬細胞分泌包括IL-10、TGF-β、CCL1、VEGF和IL-6在內的多種細胞因子，以促進NSCLC進展。鑒于 ZNF106 的 RNA 結合特性，研究人員假設它可能調節外泌體中特定細胞因子的表達。通過 ELISA 測量了 ZNF106 過表達或敲低后巨噬細胞來源外泌體中的細胞因子水平。結果顯示，ZNF106 過表達特異性地增加了外泌體中 IL-6 的分泌和 mRNA 表達，而 ZNF106 敲低則產生了相反的效果。值得注意的是，ZNF106 并不結合 IL-6 的啟動子區域，提示存在一種轉錄后調節機制。
為了闡明ZNF106調節IL-6表達的機制，研究人員使用RNA聚合酶抑制劑ActD阻斷mRNA的合成。綜上所述，這些發現表明ZNF106通過結合其轉錄本來調節IL-6mRNA的穩定性。此外，將NSCLC細胞與源自巨噬細胞的Exo-oe-ZNF106共培養顯著促進了增殖、遷移和侵襲的A549和H460細胞，并且這些效應在加入IL-6中和抗體后被顯著削弱。總之，巨噬細胞ZNF106增強了IL-6 mRNA的穩定性，促進了外泌體IL-6的分泌，從而驅動了NSCLC細胞的惡性進展。
巨噬細胞來源的外泌體IL-6介導ZNF106誘導的NSCLC細胞進展促進作用
結論
03
這項研究揭示了非小細胞肺癌中NFIC與METTL3之間的負反饋環路。該環路通過m6A修飾調節外泌體miR-194-5p，從而誘導M2型巨噬細胞極化。極化的M2型巨噬細胞通過ZNF106/IL-6/JAK2/STAT3軸進一步上調非小細胞肺癌細胞中METTL3的表達，建立了一個促進腫瘤進展的正反饋回路。這些結果深化了對免疫微環境重塑的理解，并為靶向該回路的治療奠定了基礎。
參考資料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70728
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