四川
近期研究強調了卵巢微環境的力學特性對卵巢功能的關鍵作用。然而，導致卵巢基質在衰老過程中硬化的機制仍未完全闡明。
2026年7月2日，來自華中科技大學同濟醫學的研究團隊在Nature Aging雜志發表題為“Modulating IL-11-dependent matrix stiffness to delay ovarian aging”的文章。
該研究發現，人類卵巢基質的硬度會隨著年齡增長以及在化療引起的卵巢早衰（POI）、多囊卵巢綜合征（PCOS）和卵巢子宮內膜異位癥等病理生理條件下而增加。
通過整合人類卵巢組織的蛋白質組學分析和人類卵巢成纖維細胞的轉錄組學分析，發現在小鼠、大鼠和人類衰老卵巢中表達升高的IL-11能夠激活成纖維細胞分泌細胞外基質，從而增加卵巢基質的硬度，而小鼠中 Il11ra1 基因的缺失可減輕與衰老、化療誘導的卵巢早衰和多囊卵巢綜合征相關的卵巢基質硬度增加和卵巢功能下降。
此外，單核 RNA 測序 (snRNA-seq) 顯示，阻斷Il11ra1可降低活化成纖維細胞的比例。值得一提的是，向老年小鼠和大鼠注射 siIL-11納米顆粒可提高生育力并降低卵巢基質硬度。
研究人員首先通過原子力顯微鏡（AFM）對不同年齡段及不同病理狀態的人卵巢皮質進行了基質硬度檢測。結果顯示，人類卵巢基質硬度隨著年齡的增長而呈現出進行性增加。不僅如此，在多種卵巢疾病狀態下，同年齡段患者的卵巢基質硬度也顯著升高。此外，高硬度基質環境會顯著抑制卵泡的生長直徑，導致顆粒細胞的增殖能力大幅下降，并嚴重阻礙雌激素和孕激素的分泌，這表明基質變硬是卵泡發育受阻和激素分泌紊亂的重要誘因。
緊接著，研究人員對人類卵巢組織進行了定量蛋白質組學分析。富集分析表明，衰老卵巢中TGF-β信號通路被顯著激活，介導了膠原蛋白的生物合成。通過對原代人卵巢成纖維細胞進行轉錄組測序，發現在TGF-β1及其他致纖維化因子的刺激下，IL-11的表達上調最為劇烈，并且這種現象在小鼠、大鼠和人類中高度保守，且在POI、PCOS等病理卵巢中也顯著升高。機制篩選和磷酸化蛋白質組學分析表明，IL-11能夠特異性激活成纖維細胞中的ERK1/2信號通路，驅動其下游效應因子的磷酸化，從而誘導成纖維細胞過度分泌膠原蛋白。
在動物體內實驗中，研究人員向年輕雌性小鼠注射外源性重組小鼠IL-11，成功模擬出了卵巢基質硬度增加、膠原沉積增多以及動情周期紊亂、健康卵泡數減少、生育力下降等卵巢衰老表型，進一步確立了IL-11的致病作用。
隨后，為了驗證阻斷該通路能否延緩衰老，研究人員對48周齡的Il11ra1基因敲除小鼠進行了系統研究。與同齡野生型小鼠相比，缺少IL-11受體的老年小鼠其卵巢基質硬度顯著降低，膠原沉積明顯減少，成纖維細胞激活和ERK1/2的表達也被顯著遏制。值得一提的是，Il11ra1基因敲除小鼠的卵巢儲備功能更好，具有強膠原合成能力的“激活態成纖維細胞”的比例更少。
最后，研究團隊開發了一種臨床轉化潛力巨大的療法：利用具有極高包裹率的脂質體納米顆粒，將靶向干擾IL-11的siRNA（siIl11 NPs）通過靜脈注射遞送到衰老的小鼠和大鼠體內。經過為期四周的治療，衰老動物的卵巢基質硬度大幅下降，纖維化病變得到逆轉。伴隨著基質環境的重塑，衰老動物的卵泡發育全面恢復，排排卵率顯著提升，最終成功提高了受孕率并顯著增加了每胎產仔數。
總而言之，這些發現凸顯了促炎因子 IL-11 在調節卵巢基質硬度中的作用，并指出抗 IL-11 療法是一種有前景的延緩卵巢衰老的轉化策略。
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01159-2
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