阿比特龍：抑制前列腺癌的雄激素合成

很長一段時間里，對付依賴雄激素的前列腺癌，主要辦法是去勢，把睪丸這個主要雄激素來源關(guān)掉?？膳R床上反復(fù)出現(xiàn)同一個現(xiàn)象：去勢之后控制一陣子，腫瘤又開始進(jìn)展。人們慢慢意識到，雄激素不只睪丸在造，腎上腺、甚至腫瘤自己也能造一部分。問題隨之而來：能不能把這些來源一起壓下去？

阿比特龍就是沖著這個問題做出來的。1990 年代，英國的研究團(tuán)隊（英國癌癥研究所，ICR）設(shè)計并合成了這個分子，目標(biāo)很明確：專一地抑制雄激素合成里的一道酶（CYP17A1）。相關(guān)工作 1995 年發(fā)表在《藥物化學(xué)雜志》（J Med Chem），作者是 Potter、Jarman 。在它之前，醫(yī)生曾借用一種抗真菌藥酮康唑來粗略地壓制類固醇合成，但不夠?qū)Ｒ弧⒏弊饔么?；阿比特龍把靶點做得更明確。后來由 de Bono 等人推進(jìn)的一系列臨床試驗證實了它能延長生存，2011 年獲批上市，成為晚期前列腺癌治療的一個轉(zhuǎn)折點。

要理解它怎么起作用，還得回到一個具體場景。很多人打了去勢針（ADT，雄激素剝奪治療），PSA（前列腺特異抗原，抽血查的一個指標(biāo)）一開始掉得漂亮，過一兩年又慢慢爬上來。睪丸來源已經(jīng)被壓低，癌細(xì)胞為什么還能維持雄激素信號？答案，就藏在雄激素是怎么造出來的過程里。

雄激素的合成通路

把雄激素的合成想成一條生產(chǎn)線。原料是膽固醇，經(jīng)過一道道酶（生物體內(nèi)催化反應(yīng)的機器）加工，一步步變成睪酮（testosterone），睪酮再被 5α-還原酶轉(zhuǎn)化成活性更強的 DHT（雙氫睪酮）。DHT 才是真正結(jié)合癌細(xì)胞上 AR（雄激素受體）、驅(qū)動增殖的那一個。

這條合成通路不只存在于睪丸。腎上腺也能造一部分；更麻煩的是，前列腺癌細(xì)胞自己也能把原料就地加工成雄激素。

ADT（去勢治療）干的事，是關(guān)掉睪丸這條主線。它確實砍掉了體內(nèi)大部分睪酮。但腎上腺那條線、還有腫瘤自產(chǎn)的那條小線，它管不著。一開始癌細(xì)胞被低雄激素環(huán)境壓住，時間一長，那些還能自己利用原料的細(xì)胞被慢慢選出來、占了上風(fēng)，PSA 于是又爬起來。這正是去勢抵抗（CRPC，去勢抵抗性前列腺癌）里的一塊拼圖：腫瘤自己會產(chǎn)生雄激素。

阿比特龍抑制的是共同酶 CYP17A1

ADT 主要關(guān)掉睪丸來源，阿比特龍換了個思路：去抑制這幾條來源共用的關(guān)鍵酶。

這條生產(chǎn)線上有一道繞不過去的工序，由一個叫 CYP17A1 的酶負(fù)責(zé)。它身兼兩職（同時有 17α-羥化酶和 17,20-裂解酶兩個活性），把上游原料一步步推向雄激素那條岔路。睪丸、腎上腺、腫瘤自己造雄激素，都得過 CYP17A1 這道關(guān)。

阿比特龍做的，就是抑制 CYP17A1。這個環(huán)節(jié)被抑制后，幾條來源的雄激素合成都被壓低。這是它和 ADT 最大的不同：ADT 主要關(guān)的是睪丸來源，阿比特龍針對的是多個組織共用的合成環(huán)節(jié)。所以它能用在 ADT 之后還在進(jìn)展的患者身上，把殘余的、連腫瘤自產(chǎn)的雄激素也一起壓下去。

補一個細(xì)節(jié)：藥片里裝的是醋酸阿比特龍，進(jìn)體內(nèi)后轉(zhuǎn)成有活性的阿比特龍，再去卡 CYP17A1。它跟食物一起吃容易吸收過量，所以服藥對空腹有要求。

這藥到底能壓多久

阿比特龍能把病情壓住多久，跟用在哪個階段關(guān)系很大。粗線條的規(guī)律是：用得越早，壓得越久。下面幾個數(shù)來自它的奠基試驗（HR 是風(fēng)險比，小于 1 表示風(fēng)險下降）。

• 最早獲批的場景，是化療之后還在進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗（mCRPC）。在 COU-AA-301 試驗里，阿比特龍＋潑尼松把中位總生存（OS，從入組到去世的中位時間）從 10.9 個月延長到 14.8 個月（HR 0.65，95% CI 0.54–0.77）。

• 往前挪到還沒化療的 mCRPC（COU-AA-302 試驗），影像學(xué)無進(jìn)展生存（rPFS，影像上腫瘤穩(wěn)住不長的時間）從 8.3 個月拉到 16.5 個月（HR 0.53），翻了一倍。

• 再往前挪到剛轉(zhuǎn)移、還對去勢敏感的階段（mHSPC，LATITUDE 試驗），和去勢治療聯(lián)用后，rPFS 從 14.8 個月拉到 33.0 個月（HR 0.47）；中位 OS 在那次分析時，對照組是 34.7 個月，用藥組還沒到（HR 0.62）。

這串?dāng)?shù)字?jǐn)[在一起，能看出兩件事。一是阿比特龍確實延長了生存、推遲了進(jìn)展，不是只把 PSA 數(shù)字做好看。二是越早用、趁腫瘤還沒積累起足夠的耐藥機制時就上，壓制的時間越長。它斷的，正是 ADT 斷不干凈的那部分雄激素來源。

副作用，主要能從這條通路上推出來

阿比特龍最有代表性的幾個副作用，不是隨機冒出來的。順著 CYP17A1 這條通路往下想，基本都能推出來。

CYP17A1 不只管雄激素。身體制造皮質(zhì)醇（一種重要的應(yīng)激和調(diào)節(jié)激素）也要用到它的活性。把 CYP17A1 卡住，雄激素少了，皮質(zhì)醇也跟著少。

垂體根據(jù)血里的皮質(zhì)醇水平來調(diào)節(jié)激素分泌，皮質(zhì)醇一低，就加大分泌 ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素），讓腎上腺加快產(chǎn)出。可通往皮質(zhì)醇和雄激素的路都被阿比特龍堵著，腎上腺被調(diào)動起來的產(chǎn)能只能轉(zhuǎn)向另一條還通著的岔路：鹽皮質(zhì)激素那條線（這條線剛好不需要 CYP17A1 那一步）。

結(jié)果就是鹽皮質(zhì)激素類物質(zhì)過量。這類激素的作用是讓身體留住鈉和水、排掉鉀。于是三個表現(xiàn)常常成串出現(xiàn)：留鈉留水帶來高血壓和水腫，排鉀帶來低鉀血癥。

有 meta 分析把這件事量化過：用阿比特龍的患者，出現(xiàn)低鉀的幾率約為不用者的 3 倍（OR 3.10，95% CI 1.69–5.67），液體潴留（水腫）也更常見（OR 1.41，95% CI 1.19–1.66）。

這也解釋了為什么阿比特龍總要配一點潑尼松（強的松，一種糖皮質(zhì)激素）。補上的這點潑尼松有兩個用處：一是替身體把缺的皮質(zhì)醇補回來，二是讓垂體收到信號、不再加大分泌 ACTH。源頭一停，腎上腺不再往鹽皮質(zhì)激素那條岔路轉(zhuǎn)，高血壓、低鉀、水腫就被壓下來了。所以那點潑尼松不是來抗癌的，是來堵這個反饋環(huán)的。同一份 meta 分析也能看到佐證：如果對照組也用了激素，阿比特龍帶來的低鉀、高血壓差距就明顯變小。

圖1·阿比特龍的副作用反饋環(huán)：阻斷 CYP17A1 后皮質(zhì)醇↓ → 垂體察覺、ACTH↑ → 腎上腺產(chǎn)能轉(zhuǎn)向鹽皮質(zhì)激素↑ → 低鉀、高血壓、水腫；小劑量潑尼松補回皮質(zhì)醇、又壓住ACTH，堵掉這個環(huán)。示意圖，機制據(jù)本篇參考文獻(xiàn)，非比例、非定量。

除了這條鹽皮質(zhì)激素的鏈子，還有一類風(fēng)險要單獨說：心血管。把雄激素壓到很低，本身會影響血脂、血糖、血管和心臟，這是雄激素受體信號抑制劑（ARSI，這一大類藥的統(tǒng)稱）共有的。一篇匯總 24 項隨機試驗、兩萬多名患者的 meta 分析顯示，加用 ARSI 后各級心血管事件風(fēng)險升高約七成（RR 1.75，95% CI 1.50–2.04），重度（≥3 級）事件風(fēng)險約翻倍（RR 2.10，95% CI 1.72–2.55）。本來就有高血壓、心臟病的人，這一點尤其值得和醫(yī)生提前評估。

還有一個不在這條主線上、但要留意的：阿比特龍經(jīng)肝代謝，少數(shù)人會出現(xiàn)肝酶升高，所以用藥期間要定期查肝功能。這個更多是個體差異，不像上面那串能直接從 CYP17A1 通路推出來。

幾個常見的誤解

“配的潑尼松也是激素，會不會影響身體？” 這里的潑尼松是小劑量，作用是補皮質(zhì)醇、關(guān)掉那個反饋環(huán)，跟大劑量、長療程那種用法不是一回事。要是自己把它停了，鹽皮質(zhì)激素過量那串癥狀反而容易冒出來。停不停、怎么減，跟著主治醫(yī)生走會更穩(wěn)妥。

“阿比特龍是不是化療？” 不是。它不去毒殺所有快速分裂的細(xì)胞，而是抑制雄激素合成，屬于內(nèi)分泌（激素）治療這條線。大把掉頭發(fā)、劇烈惡心那種化療式反應(yīng)，不是它的典型表現(xiàn)。

“PSA 降到測不到，能不能把藥停了？” PSA 降下來，恰恰說明藥在持續(xù)壓制雄激素、起了效。一旦停藥，那些會自產(chǎn)雄激素的細(xì)胞又有了空間。什么時候調(diào)整，要看整體評估，不是看 PSA 一個數(shù)說了算。

參考文獻(xiàn)

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本文為科普性質(zhì)，不構(gòu)成診療建議。具體用藥、劑量與監(jiān)測請遵從主治醫(yī)生。