EMBO?Rep｜襲榮文團隊發現多梳蛋白守護腸道干細胞的身份，以非經典途徑抑制腫瘤發生

腸道干細胞持續分裂分化，維系果蠅中腸上皮的日常更新，細胞命運管控失衡往往會誘發腸道異常增生乃至腫瘤。多梳家族 PcG（Polycomb Group）基因編碼一類經典表觀調控蛋白，主要依靠 PRC1 與 PRC2 兩種蛋白復合物沉默靶基因。PcG基因在機體發育與腫瘤進程中的作用表現出雙面屬性，在不同組織里可以發揮促癌或抑癌的不同作用。過往研究表明，果蠅腸道腫瘤大多由 Wnt、JAK/STAT、EGFR/Ras/MAPK等經典通路異常激活驅動，但PcG基因在其中的作用尚不清楚。

基于這一科學疑問，襲榮文課題組在EMBO Reports上發表題為Su(z)2 safeguard intestinal stem cell identity and preventchinmo-dependent tumorigenesis的研究文章，以成年黑腹果蠅中腸為動物模型，系統解析了PcG基因對腸道穩態的維持作用，并發現PRC1組分Psc與Su (z) 2在腸道穩態和腫瘤抑制中的獨特作用。

研究人員借助果蠅 MARCM 嵌合克隆、組織特異性 RNA 干擾等經典遺傳手段，首先明確 Psc 與 Su (z) 2 具備功能互補特性：單獨敲除其中任意一個基因，果蠅腸道的干細胞增殖、分化無明顯異常，只有當兩個基因同步缺失時，腸道干細胞才會喪失向成熟腸細胞分化的能力，使得停留在干細胞/前體細胞樣的小型二倍體細胞密集排布、持續增殖并形成瘤樣細胞團。后續通過在不同的細胞類型中特異性敲除Psc和Su(z)2實驗進一步發現除了干細胞外，由干細胞分裂生成的腸前體細胞（EB）在雙基因缺失后，同樣可以脫離靜息狀態、重啟細胞周期，持續增殖并參與腫瘤的形成進程。意外的發現是，和以往所理解的腸道腫瘤發病機制不同，該類腫瘤的發生并不依賴 Wnt、JAK/STAT、Notch 或 Ras/MAPK 等經典促癌通路的異常激活。

那么，究竟是什么機制介導了Psc、Su(z)2雙突變所導致的腫瘤的異常增殖呢？依托轉錄組測序和染色質開放開放圖譜檢測發現，在Psc-Su (z) 2雙敲后，腸道干細胞內源特征基因大范圍沉默關閉，大量原本僅在神經發育階段表達的基因異常開放，細胞整體發生譜系漂移，轉錄特征趨近于神經前體細胞。研究團隊進一步通過多組學交叉比對與小規模基因篩選，鎖定轉錄因子 Chinmo 是驅動腫瘤增殖的關鍵靶點，生理狀態下 Chinmo 在健康腸道中處于沉默狀態，雙基因缺失直接解除該基因的表觀抑制使其大量表達；在突變細胞內敲低 Chinmo 能夠顯著抑制腫瘤增殖。同時，在野生型腸道中單獨過表達 Chinmo，即可驅動干細胞異常增殖。

Psc 和 Su (z) 2 是 PRC1 復合物的組成亞基，但分別突變 Pc、Sce、Ph 等其余 PRC1 核心蛋白均無法重現腸道腫瘤表型，也不會造成 Chinmo 異位高表達。與此同時，PRC標志性組蛋白修飾H2AK118ub1、H3K27me3 在 Psc-Su (z)?突變細胞水平均無明顯變化，全基因組染色質數據分析也證明，唯有二者共同缺失能夠大范圍重塑腸道干細胞染色質開放狀態，充分證明 Psc、Su (z) 2 的抑癌調控不依賴經典 PRC1復合物的功能。

圖. Psc 與 Su (z) 2 缺

失介導腸道干細胞身份轉變與腫瘤形成的調控模型

綜上所述，該研究發現了多梳基因守護果蠅腸道干細胞身份從而抑制腫瘤發生的重要功能。另外，該研究發現Psc和Su (z) 2 依靠非經典表觀通路守護腸道干細胞身份，證明了同一 PRC1 復合物內部不同亞基存在組織特異性分工。盡管目前尚未找到靶基因 Chinmo 在人類中的直系同源基因，但人類基因組可編碼多種 BTB-ZNF 鋅指轉錄因子。已有臨床研究表明，該家族多個基因在結直腸癌、胸腺癌中存在異常高表達。因此，本研究有望為解析人類消化道腫瘤的發病機制及相關轉化醫學研究提供參考依據。

在這項研究中，北京生命科學研究所/清華大學交叉醫學研究院襲榮文研究員為本文通訊作者，原北大-清華-NIBS（PTN）聯合培養博士研究生魏如雪、原清華大學交叉醫學研究院博士研究生于海萌、及清華大學交叉醫學研究院博士研究生孫青羽為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00837-x

制版人：十一

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