成都大學李俊龍課題組Nat. Commun.:?NHC催化酰基插入型Smiles重排實現芳烴雙官能團化

導讀

目前，芳烴官能團化主要依靠親電/親核芳香取代、過渡金屬交叉偶聯、C-H活化以及光/電化學自由基等方法，能夠高效實現單個位點修飾。但在同一催化體系中同時實現兩個惰性化學鍵的官能團化仍然非常困難。其中，最讓人熟知的是可以通過Catellani反應來實現芳基ipso/ortho雙官能團化，但該反應的適用靈活性也存在一定的局限，難以實現芳烴結構中其他更為多樣化的位點選擇性調控。因此，開發通用、模塊化的合成策略，實現ipso/ortho等其他位點選擇性之外的雙官能團化，是有機合成中尚未很好解決的問題之一。

近年來，成都大學李俊龍教授團隊一直致力于NHC有機催化的自由基反應研究，通過條件溫和的催化體系實現了烯烴的氟烷基酰基化反應（Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 1863-1870）；完成了烯烴的雙羰基化和烷基酰化反應（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202207824）；結合1,5-HAT策略，發展了酰胺遠端C-H鍵的直接酰化反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116629）；近期，該團隊還巧妙應用氮自由基活化芳基，實現了超遠端sp2碳氫鍵的官能團化（Nat. Catal.2024, 7, 900-911）此外，通過NHC/PC雙催化體系，實現了酮和烯烴的分子編輯（J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 22829–22839，Research2025, 8, 1010），以及結合1,2-硼遷移化學，合成一系列β-酰基硼化合物（Sci. Adv. 2024, 10, eadn8401）等。

最近，該團隊報道了一種利用NHC自由基催化，解決芳烴選擇性雙官能團化這一挑戰。該過程利用酰基插入Smiles重排新策略，使自由基Meisenheimer中間體在重新芳構化之前被NHC結合自由基捕獲，隨后利用酮的去質子化再生離子型Meisenheimer中間體，從而完成芳基遷移并得到1,4-雙官能團化芳烴。該策略底物范圍廣，耐受多種官能團（> 90個實例，最高98%產率）。通過構建苯并[b]氮雜?的擴環策略以及藥物分子后修飾，進一步彰顯了該反應的實用價值。最后，作者結合實驗和計算研究闡明了該催化體系的獨特反應性以及優異位點選擇性的來源。

Figure 1.Background and research motivation for catalytic alkene diversification.

研究團隊首先以芳醚1a和醛2a為底物。通過大量的條件篩選發現：采用氮雜環卡賓N2為有機催化劑，K2CO3作堿，均三甲苯作溶劑時反應最佳，能以88%收率得到目標產物。敏感度實驗表明濃度、溫度、水分和放大規模對該反應影響較小，但高氧條件會明顯抑制產物生成。

Figure 2. Reaction development.

在最佳反應條件下，多類脂肪醛、芳香醛和雜芳香醛均可順利參與反應，生成3a–3an等產物，產率中等到優異。芳烴底物方面，鄰位、間位、多取代以及雙環芳烴均能兼容該反應，并且該反應仍能保持目標位點的高選擇性，說明該反應具有較強的普適性。

Figure 3. Scope of NHC-catalyzed arene difunctionalization.

該團隊進一步改變O連接側鏈發現，N-芐基、異丙基、環狀骨架和無取代底物均能高效發生目標轉化。將連接單元改為苯環后，該反應也能通過六元中間體過渡態生成雙官能團化產物。此外，并環底物7時還能發生擴環反應，構建一系列具有生物活性的苯并[b]氮雜?衍生物。

Figure 4. Further exploration of the substrate scope.

該方法還可用于去氫膽酸（Dehydrocholic acid）、吉非羅齊（Gemfibrozil）、薄荷醇（DL-Menthol）、麥草畏（Dicamba）、布洛芬（Ibuprofen）和托芬那酸（Tolfenamic acid）等藥物分子的后期修飾。反應結束后可一鍋脫除N連接側鏈得到苯胺產物。所得酰基化產物還可進行脫氫、還原、環化、和氧化等轉化。

Figure5. Further synthetic applications based on this method.

最后，作者進行了較為詳細的機理研究。TEMPO完全抑制反應并捕獲去芳構化中間體23，通過自由基鐘反應得到了開環產物24，證明了該反應經歷了自由基過程，且證實Meisenheimer型中間體參與反應。DFT計算表明para位自由基偶聯能壘顯著低于ortho位自由基偶聯能壘，且通過LBO分析進一步闡明了高位點選擇性的原因。

Figure 6. Mechanistic investigations.

成都大學李俊龍課題組利用NHC催化的自由基反應，在Meisenheimer自由基中間體芳構化前引入酰基，再通過酰基誘導去質子化重新激活重排過程，從而把經典Smiles重排反應發展成可實現芳烴雙官能團化的新反應途徑。